Фармакокинетика (ФК)/фармакодинамика (ФД) на здоровых добровольцах, исследование безопасности и переносимости андексанета у здоровых японцев и представителей европеоидной расы

Критерии включения:

1. Состояние здоровья должно быть достаточно хорошим, как это определено исследователем на основании истории болезни, полного медицинского осмотра (включая измерение артериального давления и частоты пульса), ЭКГ в 12 отведениях и клинических лабораторных анализов. Субъекты с хорошо контролируемыми хроническими стабильными состояниями (например, контролируемая гипертензия, инсулиннезависимый диабет, остеоартрит, гипотиреоз) могут быть включены в исследование на основании клинического заключения исследователя.
2. Для всех когорт, кроме когорты 5, субъекты должны быть японцами по национальности, что определяется как наличие четырех этнических японских бабушек и дедушек. Субъекты, возможно, не жили за пределами Японии более 10 лет. Для когорты 5 субъекты должны быть европеоидной расы.
3. Должно быть в возрасте от 18 до 75 лет включительно на момент подписания Формы информированного согласия (ICF).
4. Соглашается с тем, чтобы любые пищевые или пищевые добавки были рассмотрены Исследователем и потенциально удерживались во время исследования, если это будет рекомендовано Исследователем. Допускаются стандартные мультивитаминные и минеральные добавки.

5. Соглашается соблюдать ограничения по контрацепции и репродукции исследования:

   • Мужчины, чей сексуальный партнер имеет детородный потенциал и/или не является моногамным, должны использовать два приемлемых метода контрацепции, по крайней мере один из которых должен быть барьерным методом (например, спермицидный гель плюс презерватив), на протяжении всего исследования. и в течение как минимум 1 месяца после введения исследуемого препарата; мужчины должны воздерживаться от попыток стать отцом или сдавать сперму в течение 1 месяца после введения исследуемого препарата. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
   • Мужчины, которые сообщают о хирургической стерилизации (например, двусторонней вазэктомии), должны пройти процедуру не менее чем за 6 месяцев до введения исследуемого препарата.
   • Процедуры хирургической стерилизации должны быть подкреплены клинической документацией и отмечены в разделе «Соответствующая история болезни/текущее состояние здоровья» форм истории болезни (CRF).
   • Женщины детородного возраста должны использовать два приемлемых с медицинской точки зрения метода контрацепции, по крайней мере один из которых должен быть барьерным методом (например, внутриматочная спираль, не содержащая гормонов, плюс презерватив, спермицидный гель и презерватив, диафрагма и презерватив). во время скрининга и на протяжении всего исследования, по крайней мере, в течение 1 месяца после введения исследуемого препарата. Примечание. Использование пероральных и местных гормональных контрацептивов, а также использование гормоносодержащих внутриматочных спиралей не допускается из-за повышенного риска тромбоэмболии. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции; ИЛИ ЖЕ
   • У женщин в постменопаузе не должно быть регулярных менструальных кровотечений в течение по крайней мере 1 года до первоначального введения дозы, и они должны быть старше 60 лет или иметь повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме (т. е. > 40 милли-международных единиц (мМЕ). )/мл) при скрининге;
   • Женщины, которые сообщают о хирургической стерилизации (например, гистерэктомии, перевязке маточных труб и/или двусторонней овариэктомии), должны были пройти эту процедуру не менее чем за 6 месяцев до введения исследуемого препарата. Процедуры хирургической стерилизации должны быть подкреплены клинической документацией и отмечены в разделе «Соответствующая история болезни/текущее состояние здоровья» ИРК; И все субъекты женского пола должны иметь задокументированный отрицательный результат теста на беременность при скрининге и в день исследования -1.
6. Систолическое артериальное давление <160 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление <90 мм рт.ст. при скрининге и в день -1.
7. Следующие лабораторные значения должны быть в пределах нормального лабораторного референтного диапазона в течение 45 дней после Дня -1: протромбиновое время (PT), активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) и активированное время свертывания крови (ACT); гемоглобина, гематокрита и числа тромбоцитов.
8. Следующие лабораторные показатели должны быть равны или ниже 2-кратного превышения верхней границы нормы (ВГН) в течение 45 дней после Дня -1: аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) и общий билирубин.
9. Уровень креатинина сыворотки при скрининге должен быть ниже 1,5 мг/дл в течение 45 дней после Дня -1.
10. Индекс массы тела менее 30 кг/м2 включительно и масса тела от 50 кг до 80 кг включительно. Кроме того, субъекты должны весить более 60 кг для когорт 3, 4 и 10.
11. Соглашается воздерживаться от употребления алкоголя в течение периода проживания и от употребления наркотиков на время исследования.
12. Способны читать и давать письменное информированное согласие и подписали форму согласия, утвержденную Институциональным контрольным советом исследователей (IRB) или Независимым комитетом по этике (IEC)».

Критерий исключения:

1. Предыдущее использование андексанета или предыдущее участие в текущем исследовании (даже если субъект получал плацебо).
2. История аномального кровотечения, признаки или симптомы активного кровотечения или факторы риска кровотечения.
3. Имеет положительный образец стула на скрытую кровь в течение 6 месяцев после скрининга исследования или в течение периода скрининга.

4. Тромбоз в прошлом или в настоящее время в анамнезе, любой признак или симптом, указывающий на повышенный риск системного тромботического состояния или тромботического события, или недавние события, которые могут увеличить риск тромбоза.

   а. Например, субъекты с известным или подозреваемым состоянием гиперкоагуляции, историей венозной тромбоэмболии (ВТЭ), тромбоза глубоких вен (ТГВ), инсульта, инфаркта миокарда (ИМ), рака (кроме немеланомного рака кожи), фибрилляции предсердий, сердца недостаточность, кардиомиопатия, флебит, отек нижних конечностей, серьезное хирургическое вмешательство или травма в течение 2 месяцев после Дня исследования -1, полеты на самолете с запланированным временем полета для любого отдельного сегмента полета ≥ 6 часов в течение 4 недель до Дня исследования -1, или общая неподвижность исключены.

5. Абсолютное или относительное противопоказание к антикоагулянтной терапии или лечению апиксабаном, ривароксабаном и/или эдоксабаном.
6. Предварительный прием (любым путем) одной или нескольких доз аспирина (включая детский аспирин), салицилата или субсалицилата, других антитромбоцитарных препаратов (например, тиклопидина, клопидогреля), нестероидных противовоспалительных препаратов, фибринолитика или любого антикоагулянта в течение 7 дней до Дня -1 или предполагается, что такие препараты потребуются во время исследования.
7. Получение (любым путем) гормональных контрацептивов, постменопаузальной заместительной гормональной терапии (ЗГТ) (включая продукты, отпускаемые без рецепта) или тестостерона в течение 4 недель до Дня исследования -1 или предполагается, что такие препараты потребуются в течение учиться.

8. Семейный анамнез или факторы риска гиперкоагуляции или тромбоза, включая одно из следующего:

   1. Носитель фактора V Лейдена или гомозигота.
   2. Активность белков C, S или ATIII ниже нормы.
9. История взрослой астмы или хронической обструктивной болезни легких или текущего регулярного или по мере необходимости использования ингаляционных лекарств.
10. Активный вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС) или инфекция ВИЧ-1/2.
11. Использование любых препаратов, которые являются сильными двойными ингибиторами или индукторами CYP3A4 (только когорты апиксабана и ривароксабана) и P-gp (все когорты) в течение 7 дней до дня исследования -1 или предполагаемая потребность в таких препаратах во время исследования.
12. Участие в исследовании исследуемого препарата в течение 45 дней после Дня -1 или Дня -1 находится в пределах 5 периодов полураспада исследуемого соединения.
13. Положительный скрининг на наркотики в день -1, который не объясняется рецептурным лекарством, которое, как известно, принимает субъект.
14. Медицинское или хирургическое состояние, которое может нарушить метаболизм лекарств (антикоагулянтов или андексанета).
15. Аллергия на любой из ингредиентов носителя: трис, аргинин, сахароза, соляная кислота, маннит и полисорбат 80.
16. Аллергия на сою или соевые продукты.
17. Текущее грудное вскармливание или положительный тест на беременность при скрининге или в день -1.
18. Любое состояние, которое может помешать или при котором лечение может помешать проведению исследования или интерпретации результатов исследования, или которое, по мнению исследователя, увеличит риск участия субъекта в исследовании. Это может включать, помимо прочего, алкоголизм, зависимость от наркотиков или злоупотребление ими, психическое заболевание, эпилепсию или любые необъяснимые потери сознания.
19. Исследовательский персонал не считает, что субъект имеет адекватный двусторонний венозный доступ.
20. Нежелание придерживаться требований деятельности исследования».