Badanie farmakokinetyki (PK)/farmakodynamiki (PD) zdrowych ochotników, bezpieczeństwa i tolerancji Andexanetu u zdrowych osób z Japonii i rasy kaukaskiej

Kryteria przyjęcia:

1. Musi być w miarę dobrym stanie zdrowia, określonym przez Badacza na podstawie wywiadu medycznego, pełnego badania fizykalnego (w tym pomiaru ciśnienia krwi i tętna), 12-odprowadzeniowego EKG i klinicznych testów laboratoryjnych. Pacjenci z dobrze kontrolowanymi, przewlekłymi, stabilnymi stanami (np. kontrolowane nadciśnienie, cukrzyca insulinoniezależna, choroba zwyrodnieniowa stawów, niedoczynność tarczycy) mogą zostać włączeni na podstawie oceny klinicznej badacza.
2. We wszystkich kohortach z wyjątkiem kohorty 5 badani muszą być pochodzenia japońskiego, zdefiniowanego jako posiadanie czterech etnicznych japońskich dziadków. Badani nie mogli mieszkać poza Japonią dłużej niż 10 lat. W przypadku kohorty 5 badani muszą być rasy kaukaskiej.
3. Musi być w wieku od 18 do 75 lat włącznie, w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
4. Wyraża zgodę na sprawdzenie wszelkich suplementów diety lub odżywczych przez Badacza i potencjalne zatrzymanie ich w trakcie badania, jeśli zaleci to Badacz. Dozwolona będzie standardowa suplementacja multiwitamin i minerałów.

5. Wyraża zgodę na przestrzeganie ograniczeń związanych z antykoncepcją i reprodukcją w ramach badania:

   • Mężczyźni, których partnerka seksualna może zajść w ciążę i/lub nie są monogamistami, muszą stosować dwie dopuszczalne metody antykoncepcji, z których przynajmniej jedna musi być metodą mechaniczną (np. żel plemnikobójczy i prezerwatywa) przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 1 miesiąc po podaniu badanego leku; a mężczyźni muszą powstrzymać się od prób spłodzenia dziecka lub oddawania nasienia w ciągu 1 miesiąca po podaniu badanego leku. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
   • Mężczyźni, którzy zgłaszają sterylizację chirurgiczną (np. obustronną wazektomię), muszą przejść tę procedurę co najmniej 6 miesięcy przed podaniem badanego leku.
   • Procedury chirurgicznej sterylizacji powinny być poparte dokumentacją kliniczną i odnotowane w sekcji Odpowiednia historia medyczna/Obecne stany medyczne w formularzach opisów przypadków (CRF).
   • Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie medycznie akceptowalne metody antykoncepcji, z których co najmniej jedna musi być metodą mechaniczną (np. czas badania przesiewowego i przez cały czas trwania badania, przez co najmniej 1 miesiąc po podaniu badanego leku. Uwaga: Doustne i miejscowe hormonalne środki antykoncepcyjne, a także stosowanie wkładek wewnątrzmacicznych zawierających hormony są niedozwolone ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji; LUB
   • Kobiety po menopauzie muszą nie mieć regularnych krwawień miesiączkowych przez co najmniej 1 rok przed podaniem dawki początkowej i być w wieku powyżej 60 lat lub mieć podwyższone stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu (tj. > 40 milijednostek międzynarodowych (mj.m.). )/ml) przy badaniu przesiewowym;
   • Kobiety zgłaszające sterylizację chirurgiczną (tj. histerektomię, podwiązanie jajowodów i/lub obustronne wycięcie jajników) musiały przejść ten zabieg co najmniej 6 miesięcy przed podaniem badanego leku. Procedury chirurgicznej sterylizacji powinny być poparte dokumentacją kliniczną i odnotowane w sekcji Odpowiednia historia medyczna/Aktualne schorzenia CRF; ORAZ Wszystkie kobiety muszą mieć udokumentowany negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego iw dniu badania -1.
6. Skurczowe ciśnienie krwi < 160 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg podczas badania przesiewowego i dnia -1.
7. Następujące wartości laboratoryjne muszą mieścić się w normalnym laboratoryjnym zakresie referencyjnym w ciągu 45 dni od dnia -1: czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) i czas krzepnięcia po aktywacji (ACT); hemoglobiny, hematokrytu i liczby płytek krwi.
8. Następujące wartości laboratoryjne muszą być równe lub mniejsze od 2-krotności górnej granicy normy (GGN) w ciągu 45 dni od dnia -1: aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) i bilirubina całkowita.
9. Poziom kreatyniny w surowicy przesiewowej musi wynosić poniżej 1,5 mg/dl w ciągu 45 dni od dnia -1.
10. Wskaźnik masy ciała poniżej 30 kg/m2 włącznie i masa ciała od 50 kg do 80 kg włącznie. Ponadto osoby badane muszą ważyć więcej niż 60 kg dla kohort 3, 4 i 10.
11. Zobowiązuje się do powstrzymania się od spożywania alkoholu w okresie zamieszkania oraz od używania środków odurzających w czasie trwania badania.
12. Potrafi czytać i wyrażać pisemną świadomą zgodę oraz podpisał formularz zgody zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną Badacza (IRB) lub Niezależną Komisję Etyki (IEC).”

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze stosowanie andexanetu lub wcześniejsze uczestnictwo w bieżącym badaniu (nawet jeśli pacjent otrzymał placebo).
2. Historia nieprawidłowego krwawienia, oznaki lub objawy aktywnego krwawienia lub czynniki ryzyka krwawienia.
3. Ma próbkę kału, która dała wynik pozytywny na obecność krwi utajonej w ciągu 6 miesięcy badania przesiewowego lub w okresie przesiewowym.

4. Historia medyczna zakrzepicy w przeszłości lub obecnie, wszelkie oznaki lub objawy sugerujące zwiększone ryzyko ogólnoustrojowej choroby zakrzepowej lub incydentu zakrzepowego lub niedawne zdarzenia, które mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy.

   a. Na przykład pacjenci ze znaną lub podejrzewaną nadkrzepliwością, żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), zakrzepicą żył głębokich (ZŻG), wywiadem, udarem, zawałem mięśnia sercowego (MI), nowotworem (innym niż nieczerniakowy rak skóry), migotaniem przedsionków, awaria, kardiomiopatia, zapalenie żył, obrzęk kończyn dolnych, poważny zabieg chirurgiczny lub uraz w ciągu 2 miesięcy od dnia badania -1, podróż samolotem z planowanym czasem lotu dla dowolnego segmentu lotu ≥ 6 godzin w ciągu 4 tygodni poprzedzających dzień badania -1, lub ogólny bezruch są wykluczone.

5. Bezwzględne lub względne przeciwwskazanie do leczenia przeciwkrzepliwego lub apiksabanu, rywaroksabanu i/lub edoksabanu.
6. Wcześniejsze przyjęcie (dowolną drogą) jednej lub więcej dawek aspiryny (w tym aspiryny dla niemowląt), salicylanów lub subsalicylanów, innych leków przeciwpłytkowych (np. dni przed Dniem -1 lub przewiduje się, że będzie wymagać takich leków podczas badania.
7. Przyjmowanie (dowolną drogą) hormonalnej antykoncepcji, hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) po menopauzie (w tym produktów dostępnych bez recepty) lub testosteronu w ciągu 4 tygodni przed Dniem Badania -1 lub przewiduje się, że będzie wymagać takich leków podczas badanie.

8. Wywiad rodzinny lub czynniki ryzyka stanu nadkrzepliwości lub zakrzepicy, w tym jedno z poniższych:

   1. Nosiciel czynnika V Leiden lub homozygota.
   2. Aktywność białka C, S lub ATIII poniżej normy.
9. Historia astmy u dorosłych lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub obecne regularne lub w razie potrzeby stosowanie leków wziewnych.
10. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub zakażenie HIV-1/2.
11. Stosowanie jakichkolwiek leków, które są silnymi podwójnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (tylko kohorty apiksaban i rywaroksaban) oraz P-gp (wszystkie kohorty) w ciągu 7 dni przed dniem badania -1 lub przewidywane zapotrzebowanie na takie leki podczas badania.
12. Udział w badaniu leku eksperymentalnego w ciągu 45 dni od dnia -1 lub dnia -1 mieści się w przedziale 5 okresów półtrwania badanego związku.
13. Pozytywny wynik przesiewowy na obecność narkotyków w Dniu -1, którego nie można wytłumaczyć lekiem na receptę, o którym wiadomo, że pacjent przyjmuje.
14. Stan medyczny lub chirurgiczny, który może zaburzać metabolizm leku (antykoagulantu lub andeksanetu).
15. Alergia na którykolwiek ze składników nośnika: Tris, argininę, sacharozę, kwas solny, mannitol i polisorbat 80.
16. Alergia na soję lub produkty sojowe.
17. Aktualne karmienie piersią lub pozytywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego lub dnia -1.
18. Jakikolwiek stan, który mógłby zakłócić lub w przypadku którego leczenie mogłoby zakłócić prowadzenie badania lub interpretację wyników badania, lub który w opinii Badacza zwiększyłby ryzyko udziału uczestnika w badaniu. Obejmuje to między innymi alkoholizm, uzależnienie lub nadużywanie narkotyków, choroby psychiczne, epilepsję lub wszelkie niewyjaśnione omdlenia.
19. Badany nie został uznany przez personel badawczy za mający odpowiedni obustronny dostęp żylny.
20. Niechęć do przestrzegania wymagań dotyczących aktywności w badaniu”.