Test de l'ajout d'un agent d'immunothérapie, l'atezolizumab, lorsqu'il est administré avec l'association habituelle de médicaments de chimio-immunothérapie (rituximab plus gemcitabine et oxaliplatine) pour le lymphome diffus à grandes cellules B transformé en rechute/réfractaire (qui est revenu ou n'a pas répondu au traitement)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) transformé confirmé histologiquement, y compris la transformation histologique de tout lymphome indolent (par ex. lymphome folliculaire ou de la zone marginale) ou transformation de Richter de la leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes (CLL/SLL)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable par tomodensitométrie ou TEP, avec un ou plusieurs sites de maladie> = 1,5 cm dans la dimension la plus longue
• Maladie récidivante ou réfractaire après au moins 1 traitement antérieur, définie selon la classification de Lugano 2014
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'atezolizumab chez les patients
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Leucocytes> = 2 500 / mcL, sauf atteinte documentée de la moelle osseuse par un lymphome
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 000/mcL, sauf atteinte documentée de la moelle osseuse par un lymphome
• Plaquettes> = 75 000 / mcL, sauf atteinte documentée de la moelle osseuse par un lymphome
• Hémoglobine> = 8 g / dL, sauf atteinte documentée de la moelle osseuse par un lymphome
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (cependant, les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique = < 3 x LSN peuvent être inscrits)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN (AST et/ou ALT = < 5 x LSN pour les patients participation)
• Phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique documentée ou des métastases osseuses)
• Clairance de la créatinine >= 30 mL/min/1,73 m^2 par Cockcroft-Gault
• Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partiel (TTA) = < 1,5 x LSN (ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique, telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine, doivent être sous une dose stable)
• L'administration d'atezolizumab peut avoir un effet indésirable sur la grossesse et présente un risque pour le fœtus humain, notamment de létalité embryonnaire ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois (150 jours) après la dernière dose de agent d'études; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

• Les patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont autorisés à participer à l'étude, mais les patients séropositifs doivent avoir :

  • Un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)
  • Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes
  • Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur les tests standard basés sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR)

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide
• Patients ayant déjà reçu un traitement par gemcitabine plus oxaliplatine

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (autres que l'alopécie) dus à des agents administrés plus de 2 semaines plus tôt ; cependant, les thérapies suivantes sont autorisées :

  • Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
  • Phytothérapie > 1 semaine avant le cycle 1, jour 1 (la phytothérapie destinée à un traitement anticancéreux doit être interrompue au moins 1 semaine avant le cycle 1, jour 1)

• Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie

  • Les patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-CTLA-4 peuvent être inclus, à condition que les conditions suivantes soient remplies :

    • Minimum de 12 semaines à compter de la première dose d'anti-CTLA-4 et > 6 semaines à compter de la dernière dose
    • Aucun antécédent d'effets indésirables sévères liés au système immunitaire de l'anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0)
• Traitement avec tout autre agent expérimental dans les 3 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-alpha ou l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines précédant le cycle 1, jour 1

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits
  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
• Patients prenant un traitement par bisphosphonates pour une hypercalcémie symptomatique ; l'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour d'autres raisons (par exemple, métastases osseuses ou ostéoporose) est autorisée
• Patients nécessitant un traitement par un inhibiteur de RANKL (par ex. denosumab) qui ne peuvent pas l'arrêter avant le traitement par l'atezolizumab
• Patients présentant une atteinte active connue du système nerveux central (SNC) par un lymphome, y compris une atteinte leptoméningée
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à d'autres agents utilisés dans l'étude

• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et maladie héréditaire du foie

  • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles
  • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjogren, paralysie de Bell, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, maladie auto-immune maladie thyroïdienne, vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires
    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, fluocinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'alclométasone 0,05 %)
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; stéroïdes à forte puissance ou oraux)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonite (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou preuve de pneumonite active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) ; des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Les patients atteints de tuberculose (TB) active sont exclus
• Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• A reçu des antibiotiques oraux ou intraveineux (IV) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ; les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude

• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab

  • La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars); les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'atezolizumab, la gemcitabine et l'oxaliplatine sont des agents susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'atezolizumab, la gemcitabine et l'oxaliplatine, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'atezolizumab, la gemcitabine et l'oxaliplatine ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude