Testování přidání imunoterapeutika, atezolizumabu, při podávání s obvyklou kombinací chemo-imunoterapeutických léků (Rituximab plus gemcitabin a oxaliplatina) na relabující/refrakterní (který se vrátil nebo nereagoval na léčbu) transformovaný difúzní velkobuněčný B-lymfom

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený transformovaný difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), včetně histologické transformace z jakéhokoli indolentního lymfomu (např. folikulární nebo marginální zónový lymfom) nebo Richterova transformace chronické lymfocytární leukémie/malolymfocytárního lymfomu (CLL/SLL)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění pomocí CT nebo PET skenu, s jedním nebo více místy onemocnění >= 1,5 cm v nejdelším rozměru
• Recidivující nebo refrakterní onemocnění po alespoň 1 předchozím režimu, definované pomocí Luganské klasifikace z roku 2014
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití atezolizumabu u pacientů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 3 měsíce
• Leukocyty >= 2 500/mcL, pokud není dokumentováno postižení kostní dřeně lymfomem
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL, pokud není dokumentováno postižení kostní dřeně lymfomem
• Krevní destičky >= 75 000/mcL, pokud není dokumentováno postižení kostní dřeně lymfomem
• Hemoglobin >= 8 g/dl, pokud není prokázáno postižení kostní dřeně lymfomem
• Celkový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru = < 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ULN (AST a/nebo ALT =< 5 x ULN u pacientů s játry účast)
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s prokázaným postižením jater nebo kostními metastázami)
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min/1,73 m^2 od Cockcroft-Gault
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, by měli být na stabilní dávka)
• Podávání atezolizumabu může mít nepříznivý vliv na těhotenství a představuje riziko pro lidský plod, včetně embryonální letality; ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců (150 dní) po poslední dávce přípravku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). studijní agent; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) se mohou zúčastnit studie, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardních testech založených na polymerázové řetězové reakci (PCR)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů
• Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu gemcitabinem a oxaliplatinou

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (jiných než alopecie) v důsledku činidel podávaných před více než 2 týdny; jsou však povoleny následující terapie:

  • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
  • Bylinná léčba > 1 týden před 1. cyklem, den 1 (bylinná léčba určená jako protinádorová léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před 1. cyklem, den 1)

• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo látkami cílícími na dráhu

  • Pacienti, kteří byli předtím léčeni anti-CTLA-4, mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky:

    • Minimálně 12 týdnů od první dávky anti-CTLA-4 a > 6 týdnů od poslední dávky
    • Žádná historie závažných imunitních nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze 5.0)
• Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným prostředkem během 3 týdnů před cyklem 1, dnem 1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu [IFN]-alfa nebo interleukinu [IL]-2) během 6 týdnů před cyklem 1, den 1

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např.
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• Pacienti užívající bisfosfonátovou terapii pro symptomatickou hyperkalcémii; použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno
• Pacienti vyžadující léčbu inhibitorem RANKL (např. denosumab), kteří jej nemohou vysadit před léčbou atezolizumabem
• Pacienti se známým postižením aktivního centrálního nervového systému (CNS) lymfomem, včetně leptomeningeálního postižení
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako jiné látky použité ve studii

• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu skenování pomocí počítačové tomografie hrudníku (CT); je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou vyloučeni
• Těžké infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, den 1
• Přijatá perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, den 1; pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před cyklem 1, den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo předpokládaným, že bude během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu vyžadována taková živá oslabená vakcína

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen); pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo kdykoli během studie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože atezolizumab, gemcitabin a oxaliplatina jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky atezolizumabem, gemcitabinem a oxaliplatinou, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena atezolizumabem, gemcitabinem a oxaliplatinou; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii