Test af tilsætning af et immunterapimiddel, Atezolizumab, når det gives med den sædvanlige kombination af kemo-immunterapi (Rituximab Plus Gemcitabin og Oxaliplatin) for tilbagefald/refraktær (som er vendt tilbage eller ikke reageret på behandling) Transformeret diffust stort B-celle lymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet transformeret diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), inklusive histologisk transformation fra ethvert indolent lymfom (f. follikulært eller marginal zone lymfom) eller Richter transformation af kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfocytisk lymfom (CLL/SLL)
• Patienter skal have målbar sygdom ved CT- eller PET-scanning med et eller flere sygdomssteder >= 1,5 cm i den længste dimension
• Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter mindst 1 tidligere regime, defineret ved hjælp af 2014 Lugano-klassifikationen
• Alder >= 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​atezolizumab til patienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Leukocytter >= 2.500/mcL, medmindre der er dokumenteret knoglemarvspåvirkning af lymfom
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL, medmindre der er dokumenteret knoglemarvsinvolvering af lymfom
• Blodplader >= 75.000/mcL, medmindre der er dokumenteret knoglemarvspåvirkning af lymfom
• Hæmoglobin >= 8 g/dL, medmindre der er dokumenteret knoglemarvspåvirkning af lymfom
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x ULN, blive inkluderet)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST og/eller ALT =< 5 x ULN for patienter med lever involvering)
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med dokumenteret leverpåvirkning eller knoglemetastaser)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 af Cockcroft-Gault
• International normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, såsom lavmolekylært heparin eller warfarin, bør være på en stabil dosis)
• Administration af atezolizumab kan have en negativ virkning på graviditet og udgøre en risiko for det menneskelige foster, herunder embryodødelighed; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 5 måneder (150 dage) efter den sidste dosis af undersøgelse agent; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Patienter, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) er tilladt i undersøgelsen, men HIV-positive patienter skal have:

  • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
  • Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekædereaktion (PCR)-baserede tests

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation
• Patienter, der tidligere har modtaget gemcitabin plus oxaliplatinbehandling

• Patienter, der har haft kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de påbegyndte undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger (andre end alopeci) på grund af midler administreret mere end 2 uger tidligere; dog er følgende terapier tilladt:

  • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
  • Urtebehandling > 1 uge før cyklus 1, dag 1 (urtebehandling beregnet som kræftbehandling skal seponeres mindst 1 uge før cyklus 1, dag 1)

• Tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting-midler

  • Patienter, der tidligere har modtaget behandling med anti-CTLA-4, kan tilmeldes, forudsat at følgende krav er opfyldt:

    • Minimum 12 uger fra den første dosis af anti-CTLA-4 og > 6 uger fra den sidste dosis
    • Ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0)
• Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel inden for 3 uger før cyklus 1, dag 1
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger før cyklus 1, dag 1

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Patienter, der tager bisfosfonatbehandling for symptomatisk hypercalcæmi; brug af bisfosfonatbehandling af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser eller osteoporose) er tilladt
• Patienter, der har behov for behandling med en RANKL-hæmmer (f. denosumab), som ikke kan seponere det før behandling med atezolizumab
• Patienter med kendt aktivt centralnervesystem (CNS) involvering af lymfom, herunder leptomeningeal involvering
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som andre midler anvendt i undersøgelsen

• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom

  • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerneantigen] antistoftest) er kvalificerede
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre syndrom, autoimmun syndrom skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis eller glomerulonefritis

  • Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitis (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning; anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Patienter med aktiv tuberkulose (TB) er udelukket
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Modtaget orale eller intravenøse (IV) antibiotika inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1; patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen og op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts); patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi atezolizumab, gemcitabin og oxaliplatin er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med atezolizumab, gemcitabin og oxaliplatin, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med atezolizumab, gemcitabin og oxaliplatin; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse