Testando a adição de um agente de imunoterapia, atezolizumabe, quando administrado com a combinação usual de quimio-imunoterapia (Rituximabe mais gencitabina e oxaliplatina) para linfoma recidivante/refratário (que voltou ou não respondeu ao tratamento) transformado difuso de grandes células B

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) transformado histologicamente confirmado, incluindo transformação histológica de qualquer linfoma indolente (p. linfoma folicular ou de zona marginal) ou transformação de Richter de leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenos (CLL/SLL)
• Os pacientes devem ter doença mensurável por tomografia computadorizada ou PET, com um ou mais locais de doença >= 1,5 cm na dimensão mais longa
• Doença recidivante ou refratária após pelo menos 1 esquema anterior, definido usando a classificação de Lugano de 2014
• Idade >= 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de atezolizumabe em pacientes
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Leucócitos >= 2.500/mcL, a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea por linfoma
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL, a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea por linfoma
• Plaquetas >= 75.000/mcL, a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea por linfoma
• Hemoglobina >= 8 g/dL, a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea por linfoma
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica = < 3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN (AST e/ou ALT = < 5 x LSN para pacientes com fígado envolvimento)
• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático documentado ou metástases ósseas)
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min/1,73 m^2 por Cockcroft-Gault
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (aPTT) = < 1,5 x LSN (aplica-se apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes que recebem anticoagulação terapêutica, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina, devem receber uma dose estável)
• A administração de atezolizumab pode ter um efeito adverso na gravidez e representa um risco para o feto humano, incluindo letalidade do embrião; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses (150 dias) após a última dose de agente de estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são permitidos no estudo, mas os pacientes HIV positivos devem ter:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável em testes padrão baseados em reação em cadeia da polimerase (PCR)

Critério de exclusão:

• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio
• Pacientes que já receberam tratamento com gencitabina mais oxaliplatina

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos (exceto alopecia) devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes; no entanto, as seguintes terapias são permitidas:

  • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
  • Fitoterapia > 1 semana antes do ciclo 1, dia 1 (a fitoterapia destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do ciclo 1, dia 1)

• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes direcionados à via

  • Os pacientes que receberam tratamento anterior com anti-CTLA-4 podem ser inscritos, desde que os seguintes requisitos sejam atendidos:

    • Mínimo de 12 semanas desde a primeira dose de anti-CTLA-4 e > 6 semanas desde a última dose
    • Sem histórico de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão 5.0)
• Tratamento com qualquer outro agente experimental dentro de 3 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon [IFN]-alfa ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas antes do ciclo 1, dia 1

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos
  • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
• Pacientes em tratamento com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática; o uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido
• Pacientes que necessitam de tratamento com um inibidor de RANKL (por exemplo, denosumabe) que não pode descontinuar antes do tratamento com atezolizumabe
• Pacientes com envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma, incluindo envolvimento leptomeníngeo
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a outros agentes utilizados no estudo

• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, autoimune doença da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%)
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Pacientes com tuberculose ativa (TB) são excluídos
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Recebeu antibióticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1; pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março); os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque atezolizumabe, gencitabina e oxaliplatina são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com atezolizumabe, gencitabina e oxaliplatina, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com atezolizumabe, gencitabina e oxaliplatina; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo