Testen der Zugabe eines Immuntherapeutikums, Atezolizumab, bei Gabe mit der üblichen Chemo-Immuntherapie-Medikamentenkombination (Rituximab plus Gemcitabin und Oxaliplatin) für rezidiviertes/refraktäres (das zurückgekommen ist oder nicht auf die Behandlung anspricht) transformiertes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes transformiertes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) haben, einschließlich histologischer Transformation von jedem indolenten Lymphom (z. follikuläres oder Marginalzonen-Lymphom) oder Richter-Transformation bei chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom (CLL/SLL)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung durch CT- oder PET-Scan haben, mit einer oder mehreren Erkrankungsstellen >= 1,5 cm in der längsten Abmessung
• Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach mindestens 1 vorangegangenen Behandlung, definiert nach der Lugano-Klassifikation von 2014
• Alter >= 18 Jahre. Weil derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von Atezolizumab bei Patienten verfügbar sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Leukozyten >= 2.500/μl, sofern keine Knochenmarkbeteiligung durch ein Lymphom dokumentiert ist
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl, es sei denn, es wurde eine Beteiligung des Knochenmarks durch ein Lymphom dokumentiert
• Blutplättchen >= 75.000/μl, es sei denn, es wurde eine Beteiligung des Knochenmarks durch ein Lymphom dokumentiert
• Hämoglobin >= 8 g/dl, sofern keine dokumentierte Knochenmarkbeteiligung durch ein Lymphom vorliegt
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, können jedoch aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN (AST und/oder ALT = < 5 x ULN für Patienten mit Leber Beteiligung)
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit dokumentierter Leberbeteiligung oder Knochenmetastasen)
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 von Cockcroft-Gault
• International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation wie niedermolekulares Heparin oder Warfarin erhalten, sollten behandelt werden eine stabile Dosis)
• Die Verabreichung von Atezolizumab kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken und stellt ein Risiko für den menschlichen Fötus dar, einschließlich Embryoletalität; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Dosis von Studienagent; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, dürfen an der Studie teilnehmen, aber HIV-positive Patienten müssen Folgendes haben:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zellzahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests (Polymerase-Kettenreaktion).

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit Gemcitabin plus Oxaliplatin erhalten haben

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich von Nebenwirkungen (außer Alopezie) aufgrund von vor mehr als 2 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben; Folgende Therapien sind jedoch erlaubt:

  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
  • Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt werden)

• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln

  • Patienten, die zuvor mit Anti-CTLA-4 behandelt wurden, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind:

    • Mindestens 12 Wochen ab der ersten Dosis von Anti-CTLA-4 und > 6 Wochen ab der letzten Dosis
    • Keine schweren immunvermittelten Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 in der Vorgeschichte (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5.0)
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 3 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie einnehmen; Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt
• Patienten, die eine Behandlung mit einem RANKL-Inhibitor (z. Denosumab), die es vor der Behandlung mit Atezolizumab nicht absetzen können
• Patienten mit bekannter Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch ein Lymphom, einschließlich leptomeningealer Beteiligung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Steroide sind nicht erforderlich)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ausgeschlossen
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1; Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden; Die Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Atezolizumab, Gemcitabin und Oxaliplatin Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind; da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Atezolizumab, Gemcitabin und Oxaliplatin besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Atezolizumab, Gemcitabin und Oxaliplatin behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten