Testen van de toevoeging van een middel voor immunotherapie, atezolizumab, indien toegediend met de gebruikelijke combinatie van chemotherapie en immunotherapie (Rituximab plus gemcitabine en oxaliplatine) voor recidiverend/refractair (dat is teruggekomen of niet op behandeling heeft gereageerd) getransformeerd diffuus grootcellig B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigd getransformeerd diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) hebben, inclusief histologische transformatie van elk indolent lymfoom (bijv. folliculair of marginale zone-lymfoom) of Richter-transformatie van chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom (CLL/SLL)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben met een CT- of PET-scan, met een of meer ziekteplaatsen >= 1,5 cm langste afmeting
• Recidiverende of refractaire ziekte na ten minste 1 eerdere behandeling, gedefinieerd volgens de Lugano-classificatie van 2014
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van atezolizumab bij patiënten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Leukocyten >= 2.500/mcl, tenzij gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid door lymfoom
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl, tenzij gedocumenteerde betrokkenheid van beenmerg door lymfoom
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcl, tenzij gedocumenteerde betrokkenheid van beenmerg door lymfoom
• Hemoglobine >= 8 g/dL, tenzij gedocumenteerde betrokkenheid van beenmerg door lymfoom
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert met serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN kunnen echter worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALAT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST en/of ALT =< 5 x ULN voor patiënten met betrokkenheid)
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid of botmetastasen)
• Creatinineklaring >= 30 ml/min/1,73 m^2 door Cockcroft-Gault
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine, moeten een stabiele dosis)
• Toediening van atezolizumab kan een nadelig effect hebben op de zwangerschap en vormt een risico voor de menselijke foetus, inclusief embryoletaliteit; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden (150 dagen) na de laatste dosis van studieagent; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) mogen in onderzoek, maar HIV-positieve patiënten moeten:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)
  • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare HIV-virale lading op standaard op polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde tests

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie
• Patiënten die eerder een behandeling met gemcitabine plus oxaliplatine hebben gekregen

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen (anders dan alopecia) als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend; de volgende therapieën zijn echter toegestaan:

  • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
  • Kruidentherapie > 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, worden gestaakt)

• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen

  • Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4 kunnen worden ingeschreven, mits aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Minimaal 12 weken vanaf de eerste dosis anti-CTLA-4 en > 6 weken vanaf de laatste dosis
    • Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie 5.0)
• Behandeling met een ander onderzoeksmiddel binnen 3 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-alfa of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
• Patiënten die bisfosfonaattherapie gebruiken voor symptomatische hypercalciëmie; gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijv. botmetastase of osteoporose) is toegestaan
• Patiënten die behandeld moeten worden met een RANKL-remmer (bijv. denosumab) die niet kunnen stoppen vóór de behandeling met atezolizumab
• Patiënten met bekende actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door lymfoom, waaronder leptomeningeale betrokkenheid
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of andere recombinante humane antilichamen
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt

• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Voorgeschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell-verlamming, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte schildklierziekte, vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%)
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Patiënten met actieve tuberculose (tbc) zijn uitgesloten
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Ontvangen orale of intraveneuze (IV) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1; patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart); patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat atezolizumab, gemcitabine en oxaliplatine middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met atezolizumab, gemcitabine en oxaliplatine, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met atezolizumab, gemcitabine en oxaliplatine; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt