Test dell'aggiunta di un agente immunoterapico, Atezolizumab, quando somministrato con la consueta combinazione di farmaci chemio-immunoterapici (Rituximab più gemcitabina e oxaliplatino) per il linfoma diffuso trasformato a grandi cellule B recidivato/refrattario (che è tornato o non ha risposto al trattamento)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma diffuso a grandi cellule B trasformato trasformato (DLBCL), inclusa la trasformazione istologica da qualsiasi linfoma indolente (ad es. linfoma follicolare o della zona marginale) o trasformazione Richter della leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti (LLC/LSL)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile mediante TC o PET, con uno o più siti di malattia >= 1,5 cm nella dimensione più lunga
• Malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 1 precedente regime, definita utilizzando la classificazione di Lugano 2014
• Età >= 18 anni. Perché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di atezolizumab nei pazienti
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 2.500/mcL, a meno che non sia documentato coinvolgimento del midollo osseo da linfoma
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL, a meno che non sia documentato coinvolgimento del midollo osseo da linfoma
• Piastrine >= 75.000/mcL, a meno che non sia documentato coinvolgimento del midollo osseo da linfoma
• Emoglobina >= 8 g/dL, a meno che non sia documentato coinvolgimento del midollo osseo da linfoma
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN possono essere arruolati)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (glutammato piruvato transaminasi sierica [SGPT]) = < 3 x ULN (AST e/o ALT = < 5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento)
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico documentato o metastasi ossee)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (aPTT) =< 1,5 x ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, devono essere in una dose stabile)
• La somministrazione di atezolizumab può avere un effetto negativo sulla gravidanza e comporta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultima dose di agente di studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono ammessi allo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale dell'HIV non rilevabile nei test standard basati sulla reazione a catena della polimerasi (PCR)

Criteri di esclusione:

• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia con gemcitabina più oxaliplatino

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi (diversi dall'alopecia) a causa di agenti somministrati più di 2 settimane prima; sono comunque consentite le seguenti terapie:

  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
  • Terapia erboristica > 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1 (la terapia erboristica intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1)

• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway

  • I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti:

    • Minimo 12 settimane dalla prima dose di anti-CTLA-4 e > 6 settimane dall'ultima dose
    • Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5.0)
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 3 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica; è consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad esempio, metastasi ossee o osteoporosi)
• Pazienti che richiedono un trattamento con un inibitore di RANKL (ad es. denosumab) che non possono interromperlo prima del trattamento con atezolizumab
• Pazienti con noto coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma, compreso il coinvolgimento leptomeningeo
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad altri agenti utilizzati nello studio

• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, autoimmune malattie della tiroide, vasculite o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi attiva (TB).
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1; i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono ammissibili
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa); i pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, il giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché atezolizumab, gemcitabina e oxaliplatino sono agenti potenzialmente teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con atezolizumab, gemcitabina e oxaliplatino, l'allattamento deve essere interrotto se la madre è trattata con atezolizumab, gemcitabina e oxaliplatino; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio