Immunterápiás szer, atezolizumab hozzáadásának tesztelése a szokásos kemo-immunoterápiás gyógyszerkombinációval (Rituximab Plus Gemcitabine és Oxaliplatin) relapszusos/refrakter (ami visszatért vagy nem reagált a kezelésre) transzformált diffúz nagy B-C limfómára

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt transzformált diffúz nagy B-sejtes limfómával (DLBCL) kell rendelkezniük, beleértve bármely indolens limfómából származó szövettani transzformációt (pl. follikuláris vagy marginális zóna limfóma) vagy a krónikus limfocitás leukémia/kis limfocitás limfóma (CLL/SLL) Richter-transzformációja
• A betegeknek CT- vagy PET-vizsgálattal mérhető betegséggel kell rendelkezniük, és a betegség egy vagy több helyének a leghosszabb mérete >= 1,5 cm
• Relapszus vagy refrakter betegség legalább 1 korábbi kezelés után, a 2014-es luganói besorolás alapján meghatározva
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az atezolizumab betegeknél történő alkalmazásáról az adagolásról vagy a mellékhatásokról
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Leukociták >= 2500/mcL, kivéve, ha dokumentált a csontvelő limfóma érintettsége
• Abszolút neutrofilszám >= 1000/mcL, kivéve, ha dokumentált limfóma okozta csontvelő érintettség
• Vérlemezkék >= 75 000/mcL, kivéve, ha dokumentált csontvelő érintettség limfóma miatt
• Hemoglobin >= 8 g/dl, kivéve ha dokumentált limfóma okozta csontvelő érintettség
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (azonban olyan ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek is bevonhatók, akiknek a szérum bilirubinszintje < 3-szorosa a normálérték felső határának)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 3 x ULN (AST és/vagy ALT = < 5 x ULN májbetegeknél érintettség)
• Alkáli foszfatáz = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN olyan betegeknél, akiknél dokumentált májérintettség vagy csontáttétek)
• Kreatinin-clearance >= 30 ml/perc/1,73 m^2, Cockcroft-Gault
• A nemzetközi normalizált arány (INR) és a parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN (ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátlót; a terápiás véralvadásgátlót, például kis molekulatömegű heparint vagy warfarint kapó betegeknek stabil adag)
• Az atezolizumab alkalmazása káros hatással lehet a terhességre, és kockázatot jelenthet az emberi magzatra, beleértve az embrióletalitást is; fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az utolsó adag beadását követően 5 hónapig (150 napig) tanulmányi ügynök; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

• A humán immundeficiencia vírusra (HIV) pozitív betegek részt vehetnek a vizsgálatban, de a HIV-pozitív betegeknek rendelkezniük kell:

  • A rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) stabil rendje
  • Az opportunista fertőzések megelőzésére nincs szükség egyidejű antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre
  • 250 sejt/mcL feletti CD4-szám és kimutathatatlan HIV-vírusterhelés standard polimeráz láncreakció (PCR) alapú teszteken

Kizárási kritériumok:

• Korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek
• Olyan betegek, akik korábban gemcitabint és oxaliplatint kaptak

• Azok a betegek, akik kemoterápiában vagy radioterápiában részesültek a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hét), vagy akik nem gyógyultak fel a több mint 2 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből (az alopecia kivételével); azonban a következő terápiák megengedettek:

  • Hormonpótló terápia vagy orális fogamzásgátlók
  • Gyógynövényterápia > 1 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt (a rákellenes terápiának szánt gyógynövényes terápiát legalább 1 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt meg kell szakítani)

• Előzetes kezelés anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonal-célzó szerekkel

  • Azok a betegek, akik korábban anti-CTLA-4 kezelésben részesültek, a következő feltételek teljesülése esetén vehetők fel:

    • Minimum 12 hét az első anti-CTLA-4 adag és több mint 6 hét az utolsó adag után
    • Az anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0-s verzió) nem tartalmazott súlyos, immunrendszerrel összefüggő káros hatásokat a kórelőzményben.
• Kezelés bármely más vizsgálati szerrel az 1. ciklus 1. napját megelőző 3 héten belül
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferon [IFN]-alfát vagy az interleukin [IL]-2-t) végzett kezelés az 1. ciklust megelőző 6 héten belül, 1. nap

• Kezelés szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor [anti-TNF] szereket) az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre), besorolhatók.
  • Az inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása megengedett ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
• Tüneti hiperkalcémia miatt biszfoszfonát-terápiában részesülő betegek; a biszfoszfonát terápia egyéb okok miatt (pl. csontáttét vagy csontritkulás) megengedett
• RANKL-gátló kezelést igénylő betegek (pl. denosumab), akik nem hagyhatják abba az atezolizumab-kezelés előtt
• Limfóma által ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek, beleértve a leptomeningealis érintettséget
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy más rekombináns humán antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Az anamnézisben előforduló allergiás reakciók, amelyek hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók, mint más, a vizsgálatban használt anyagoknak

• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; Kövér máj; és öröklött májbetegség

  • Azok a betegek, akik korábban vagy megszűntek a hepatitis B fertőzésben (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [antitest a hepatitis B core antigén] ellenanyag teszttel rendelkeznek) jogosultak.
  • A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS)

• A kórelőzményben szereplő autoimmun betegség vagy annak kockázata, beleértve, de nem kizárólagosan, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid-szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjogren-szindróma, Bell-bénulás, Guillain-Barre-szindróma, sclerosis multiplex, autoimmun pajzsmirigy betegség, vasculitis vagy glomerulonephritis

  • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun hypothyreosis szerepel, stabil dózisú pajzsmirigypótló hormon mellett jogosultak lehetnek
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, jogosultak lehetnek

  • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex krónikus vitiligoban szenvedő betegek csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

    • A pikkelysömörben szenvedő betegeknek szemészeti vizsgálaton kell részt venniük, hogy kizárják a szem megnyilvánulásait
    • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatásfokú helyi szteroidokra van szükség (pl. hidrokortizon 2,5%, hidrokortizon-butirát 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, alklometazon-dipropionát 0,05%)
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatékonyságú vagy orális szteroidok)
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során; a sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisében megengedett
• Az aktív tuberkulózisban (TB) szenvedő betegek nem tartoznak ide
• Súlyos fertőzések az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• A fertőzés jelei vagy tünetei az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon
• Orális vagy intravénás (IV) antibiotikumot kapott az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon; profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség megelőzésére) kapó betegek jogosultak
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. ciklust megelőző 28 napon belül, az 1. napon, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozásra

• Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során és az utolsó atezolizumab adag beadása után legfeljebb 5 hónappal

  • Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig); a betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon vagy a vizsgálat során bármikor
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az atezolizumab, gemcitabin és oxaliplatin olyan szerek, amelyek teratogén vagy abortuszt okozó hatást okozhatnak; mivel az anya atezolizumabbal, gemcitabinnal és oxaliplatinnal történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát atezolizumabbal, gemcitabinnal és oxaliplatinnal kezelik; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak