Nivolumab associé à l'ipilimumab pour les patients atteints de tumeurs génito-urinaires rares avancées

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 dans les 28 jours précédant l'enregistrement (Annexe A).
• ACC avancé ou métastatique non résécable, cancer non urothélial de la vessie/des voies supérieures, cancer de la prostate non adénocarcinome, cancer du pénis, tumeur germinale réfractaire au traitement ou carcinome neuroendocrinien/carcinome à petites cellules de haut grade de tout site génito-urinaire. Pure est définie comme > 90 % et les personnes présentant une partie du carcinome urothélial ou de l'adénocarcinome de la prostate peuvent être incluses à la discrétion de l'investigateur principal. Avec une histologie variante dans le primaire, si la biopsie métastatique montre une histologie variante pure, le patient est éligible.
• à l'heure actuelle, seules les cohortes vésicale et neuroendocrinienne sont ouvertes

• Disponibilité d'échantillons de tumeurs d'archives fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE), le cas échéant, et volonté du sujet de subir une biopsie tumorale fraîche obligatoire avant le début du traitement, sauf si cela est médicalement dangereux ou impossible.

  • Le spécimen d'archive, lorsqu'il est disponible, doit contenir un tissu tumoral viable adéquat.
  • L'échantillon peut consister en un bloc de tissu (de préférence et doit contenir le plus haut grade de tumeur) ou au moins 20 coupes en série non colorées. La ponction à l'aiguille fine, les brossages, le culot cellulaire d'un épanchement pleural, l'aspiration/biopsie de moelle osseuse ne sont pas acceptables.
  • Une biopsie obligatoire au moment de la progression radiographique sera demandée aux patients qui ont une réponse initiale au traitement puis une progression ultérieure telle que déterminée par RECIST version 1.1.
• Maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1 dans les 28 jours précédant l'inscription.

• Démontrer un fonctionnement adéquat des organes. Tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude.

  • Hématologique

    • Globule blanc (WBC) ≥ 2000 cellules/µL
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000 cellules/µL
    • Numération plaquettaire (plt) ≥ 75 000/ µL
    • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
    • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 500 cellules/µL

  • Rénal

    • Créatinine sérique OU
    • Clairance de la créatinine calculée1 ≤ 1,5 x LSN ≥ 40 mL/min

  • Hépatique et autre

    • Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
    • AST2 ≤ 2,5 × LSN
    • ALT2 ≤ 2,5 × LSN
    • Phosphatase alcaline2 ≤ 2,5 × LSN
    • Albumine > 2,5 g/dL

  • Coagulation

    • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT)
    • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf en cas de dosage prophylactique ou thérapeutique avec de l'héparine de bas poids moléculaire ou de la warfarine)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours précédant l'inscription. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme susceptibles de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser 2 formes de méthodes de contraception efficaces à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 120 jours après l'arrêt du traitement. Les deux méthodes de contraception peuvent être composées de deux méthodes barrières, ou d'une méthode barrière plus une méthode hormonale.
• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude

Critère d'exclusion:

• Utilisation antérieure d'inhibiteurs systémiques des points de contrôle (y compris les agents de ciblage PD-1, PD-L1 et CTLA-4) pour la gestion de l'ACC, du cancer de la vessie non urothélial/des voies supérieures, du cancer de la prostate non adénocarcinome, du cancer du pénis ou des germes réfractaires au traitement -la tumeur cellulaire est exclue

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter : la prednisone, la dexaméthasone, la cyclosporine, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide, les agents anti-facteur de nécrose tumorale (TNF) dans les 2 semaines suivant la première dose de l'étude.

  • Les sujets qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose peuvent être inscrits (tels que des stéroïdes pour les nausées aiguës ou la douleur liée au cancer ≤ 10 mg de prednisone) peuvent être inscrits avant 2 semaines de la première dose de l'étude.
  • Les sujets présentant une insuffisance surrénalienne recevant des doses de remplacement physiologiques de stéroïdes peuvent être recrutés (≤ 10 mg de prednisone).
  • L'utilisation de corticoïdes inhalés, topiques, oculaires ou intra-articulaires et de minéralocorticoïdes est autorisée.
• Traitement par chimiothérapie, hormonothérapie ou autre traitement expérimental dans les 3 semaines suivant les premières doses de l'étude. Les patients atteints d'un carcinome non adénocarcinome de la prostate qui peuvent suivre un traitement par agoniste/antagoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante peuvent continuer à l'utiliser. Pour les patients atteints d'ACC, les agents hormonaux (par exemple le mitotane) sont autorisés dans le but de contrôler les symptômes liés au système endocrinien en cas de besoin.
• Radiothérapie dans les 14 jours suivant le premier traitement à l'étude, à l'exception d'une seule fraction de radiothérapie administrée pour la palliation des symptômes.
• Métastases actives connues au cerveau, à la moelle épinière ou aux leptoméninges. Les patients traités par radiothérapie, radiochirurgie ou chirurgie et cliniquement stables pendant au moins 2 semaines du premier traitement à l'étude sont éligibles. Il n'est pas nécessaire de répéter l'imagerie pour documenter la réponse au traitement.
• Malignités autres que l'ACC, cancer non urothélial de la vessie/des voies supérieures, cancer de la prostate non adénocarcinome, cancer du pénis, tumeur germinale réfractaire au traitement ou carcinome neuroendocrine génito-urinaire de haut grade/carcinome à petites cellules dans les 5 ans suivant le premier traitement de l'étude, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et/ou traitées avec un résultat curatif attendu (y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome in situ du col de l'utérus, le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer localisé de la prostate pour les patients atteints de tumeurs malignes autres que les non-adénocarcinomes du prostate, carcinome canalaire in situ du sein, carcinome urothélial non invasif musculaire de la vessie pour les patients atteints de tumeurs malignes autres que le cancer de la vessie non urothélial).
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou à la protéine de fusion.
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit nivolumab ou ipilimumab.
• Tout antécédent actif ou récent (dans les 6 mois suivant la première dose de l'étude) de maladie ou de syndrome auto-immun qui nécessite des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou des médicaments immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus systémique érythémateux, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegner, syndrome de Sjogren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I contrôlé, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif sont autorisés à s'inscrire.
• Toute condition nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou un autre médicament immunosuppresseur dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Les corticostéroïdes inhalés, topiques, oculaires ou intra-articulaires et les doses de stéroïdes de substitution surrénalienne ≤ 10 mg d'équivalents prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Insuffisance surrénalienne non contrôlée.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par imagerie CT du thorax. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement sont autorisés.
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
• Infection active ou chronique à l'hépatite B (définie comme ayant un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage). Les sujets ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B positif) sont éligibles. L'ADN viral de l'hépatite B doit être obtenu chez les sujets avec un anticorps anti-hépatite B positif avant le début du premier traitement.
• Infection active par l'hépatite C. Les sujets positifs au test d'anticorps anti-hépatite C sont éligibles si la PCR est négative pour l'ADN viral de l'hépatite C.
• Réception d'antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines suivant le premier traitement à l'étude. Les sujets recevant une prophylaxie antibiotique de routine (pour les extractions/procédures dentaires) sont éligibles.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Maladie cardiovasculaire importante telle que la classe III de la New York Heart Association (NYHA) ou supérieure, infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, arythmies instables, angor instable, nécessité d'une angioplastie cardiaque ou d'un stent, chirurgie de pontage coronarien, maladie vasculaire périphérique symptomatique. Les sujets atteints d'une maladie coronarienne connue traités avec un stent ou un pontage aortocoronarien, une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent suivre un régime stable optimisé de l'avis du médecin traitant , en consultation avec un cardiologue le cas échéant.
• Allongement de l'intervalle QTcF défini comme > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes.
• Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg). Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 3 mois suivant la première dose de l'étude.
• Maladie vasculaire importante (telle qu'un anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle périphérique récente) dans les 3 mois suivant la première dose de l'étude.
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique) dans les 4 semaines suivant la première dose de l'étude.
• Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 4 semaines suivant la première dose de l'étude.
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois suivant le premier traitement à l'étude.
• Signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une nutrition parentérale de routine ou d'une alimentation par sonde.
• Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
• Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente ou ulcère actif.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le premier traitement à l'étude.
• Présence de toute toxicité attribuée à un traitement anticancéreux antérieur qui n'est pas résolu au grade 2 (CTCAE version 4.0) ou à la ligne de base qui pourrait imposer un risque de complications graves avant l'administration du médicament à l'étude,
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.