Nivolumab combinado con ipilimumab para pacientes con tumores genitourinarios raros avanzados

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2 dentro de los 28 días anteriores al registro (Apéndice A).
• ACC avanzado o metastásico no resecable, cáncer de vejiga/tracto superior no urotelial, cáncer de próstata no adenocarcinoma, cáncer de pene, tumor de células germinales refractario al tratamiento o carcinoma neuroendocrino de alto grado/carcinoma de células pequeñas de cualquier sitio genitourinario. Puro se define como >90 % y aquellos con una porción de carcinoma urotelial o adenocarcinoma de próstata pueden incluirse a discreción del investigador principal. Con histología variante en el primario, si la biopsia metastásica muestra histología variante pura, el paciente es elegible.
• en este momento solo están abiertas las cohortes de vejiga y neuroendocrino

• Disponibilidad de especímenes tumorales de archivo fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE), cuando estén disponibles, y disposición del sujeto a someterse a una biopsia tumoral fresca obligatoria antes del inicio del tratamiento, a menos que se determine médicamente inseguro o no factible.

  • La muestra de archivo, cuando esté disponible, debe contener tejido tumoral viable adecuado.
  • La muestra puede consistir en un bloque de tejido (preferiblemente y debe contener el grado más alto de tumor) o al menos 20 secciones en serie sin teñir. No son aceptables la aspiración con aguja fina, los cepillados, el sedimento celular del derrame pleural ni el aspirado/biopsia de médula ósea.
  • Se solicitará biopsia obligatoria en el momento de la progresión radiográfica a los pacientes que presenten una respuesta inicial al tratamiento y luego evolucionen según determina RECIST versión 1.1.
• Enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1 dentro de los 28 días anteriores al registro.

• Demostrar una función adecuada de los órganos. Todos los análisis de laboratorio de detección se obtendrán dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio.

  • Hematológico

    • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000 células/µL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/µL
    • Recuento de plaquetas (plt) ≥ 75.000/ µL
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 500 células/µL

  • Renal

    • Creatinina sérica O
    • Depuración de creatinina calculada1 ≤ 1,5 x LSN ≥ 40 ml/min

  • Hepático y Otros

    • Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
    • AST2 ≤ 2,5 × LSN
    • ALT2 ≤ 2,5 × LSN
    • Fosfatasa alcalina2 ≤ 2,5 × LSN
    • Albúmina > 2,5 g/dL

  • Coagulación

    • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT)
    • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (a menos que esté en dosificación profiláctica o terapéutica con heparina de bajo peso molecular o warfarina)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días anteriores al registro. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 120 días después de la interrupción del tratamiento. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal.
• Según lo determine el médico de inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

• Uso previo de inhibidores de puntos de control sistémicos (incluidos los agentes dirigidos a PD-1, PD-L1 y CTLA-4) para el tratamiento de ACC, cáncer de vejiga no urotelial/de las vías superiores, cáncer de próstata no adenocarcinoma, cáncer de pene o germen refractario al tratamiento Se excluye el tumor de células.

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos que incluyen, entre otros: prednisona, dexametasona, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF) dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del estudio.

  • Los sujetos que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas pueden inscribirse (como esteroides para las náuseas agudas o el dolor relacionado con el cáncer ≤ 10 mg de prednisona) antes de las 2 semanas de la primera dosis del estudio.
  • Se pueden inscribir sujetos con insuficiencia suprarrenal en dosis de reemplazo fisiológico de esteroides (≤ 10 mg de prednisona).
  • Se permite el uso de corticoides y mineralocorticoides inhalados, tópicos, oculares o intraarticulares.
• Tratamiento con quimioterapia, terapia hormonal u otra terapia en investigación dentro de las 3 semanas posteriores a las primeras dosis del estudio. Los pacientes sin adenocarcinoma de próstata que pueden estar en tratamiento con agonistas/antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante pueden continuar con su uso. Para los pacientes con ACC, los agentes hormonales (p. ej., mitotano) están permitidos con el fin de controlar los síntomas relacionados con el sistema endocrino cuando sea necesario.
• Radioterapia dentro de los 14 días posteriores al primer tratamiento del estudio, con la excepción de una sola fracción de radiación administrada para paliar los síntomas.
• Metástasis activas conocidas en el cerebro, la médula espinal o las leptomeninges. Son elegibles los pacientes tratados con radioterapia, radiocirugía o cirugía y clínicamente estables durante al menos 2 semanas del primer tratamiento del estudio. No se requiere repetir la imagen para documentar la respuesta al tratamiento.
• Neoplasias malignas distintas de ACC, cáncer de vejiga/tracto superior no urotelial, cáncer de próstata no adenocarcinoma, cáncer de pene, tumor de células germinales refractario al tratamiento o carcinoma neuroendocrino/carcinoma de células pequeñas de alto grado genitourinario dentro de los 5 años del primer tratamiento del estudio con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y/o tratadas con un resultado curativo esperado (incluidos, entre otros, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado para pacientes con neoplasias malignas distintas del no adenocarcinoma de la próstata, carcinoma ductal in situ de mama, carcinoma urotelial de vejiga no músculo invasivo para pacientes con neoplasias malignas distintas del cáncer de vejiga no urotelial).
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a los anticuerpos quiméricos o humanizados o a la proteína de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto nivolumab o ipilimumab.
• Cualquier historial activo o reciente (dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del estudio) de enfermedad o síndrome autoinmune que requiera corticosteroides sistémicos (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) o medicamentos inmunosupresores que incluyen, entre otros: miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegner, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Pueden inscribirse sujetos con vitiligo, diabetes mellitus tipo I controlada, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieran terapia de reemplazo hormonal.
• Cualquier condición que requiera tratamiento con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otro medicamento inmunosupresor dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten corticosteroides inhalados, tópicos, oculares o intraarticulares y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Insuficiencia suprarrenal no controlada.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Infección por hepatitis B activa o crónica (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positiva en la selección). Los sujetos con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles. El ADN viral de la hepatitis B debe obtenerse en Sujetos con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos antes del primer inicio del tratamiento.
• Infección por hepatitis C activa. Los sujetos con prueba positiva de anticuerpos contra la hepatitis C son elegibles si la PCR es negativa para el ADN viral de la hepatitis C.
• Recepción de antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas posteriores al primer tratamiento del estudio. Los sujetos que reciben profilaxis antibiótica de rutina (para extracciones/procedimientos dentales) son elegibles.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Enfermedad cardiovascular significativa, como clase III o superior de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio en los 3 meses anteriores, arritmias inestables, angina inestable, necesidad de angioplastia cardíaca o colocación de stent, cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria, enfermedad vascular periférica sintomática. Los sujetos con enfermedad arterial coronaria conocida tratados con stent o injerto de derivación de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumple con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % deben estar en un régimen estable que esté optimizado en opinión del médico tratante , en consulta con un cardiólogo cuando corresponda.
• Prolongación del intervalo QTcF definido como > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres.
• Hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg). Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del estudio.
• Enfermedad vascular significativa (como aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del estudio.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del estudio.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del estudio.
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación GI en los 6 meses posteriores al primer tratamiento del estudio.
• Signos o síntomas clínicos de obstrucción GI o requerimiento de nutrición parenteral de rutina o alimentación por sonda.
• Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
• Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia o úlcera activa.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al primer tratamiento del estudio.
• Presencia de cualquier toxicidad atribuida a la terapia anticancerígena previa que no se resuelva al grado 2 (CTCAE versión 4.0) o al inicio que podría imponer un riesgo de complicaciones graves antes de la administración del fármaco del estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.