Nivolumabe combinado com ipilimumabe para pacientes com tumores geniturinários raros avançados

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2 dentro de 28 dias antes do registro (Apêndice A).
• ACC avançado ou metastático irressecável, câncer não urotelial de bexiga/trato superior, câncer de próstata não adenocarcinoma, câncer peniano, tumor de células germinativas refratário ao tratamento ou carcinoma neuroendócrino de alto grau/carcinoma de pequenas células de qualquer sítio geniturinário. Puro é definido como >90% e aqueles com uma porção de carcinoma urotelial ou adenocarcinoma de próstata podem ser incluídos a critério do investigador principal. Com histologia variante no primário, se a biópsia metastática mostrar histologia variante pura, o paciente é elegível.
• neste momento, apenas as coortes de bexiga e neuroendócrinas estão abertas

• Disponibilidade de espécimes de tumor de arquivo fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE), quando disponíveis, e disposição do sujeito de se submeter a uma biópsia de tumor recente obrigatória antes do início do tratamento, a menos que seja determinado clinicamente inseguro ou inviável.

  • A amostra de arquivo, quando disponível, deve conter tecido tumoral viável adequado.
  • A amostra pode consistir em um bloco de tecido (de preferência e deve conter o grau mais alto de tumor) ou pelo menos 20 seções seriadas não coradas. Aspiração com agulha fina, escovados, sedimento celular de derrame pleural, aspirado/biópsia de medula óssea não são aceitáveis.
  • Uma biópsia obrigatória no momento da progressão radiográfica será solicitada de pacientes que tiverem uma resposta inicial ao tratamento e, posteriormente, progredirem conforme determinado pelo RECIST versão 1.1.
• Doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1 até 28 dias antes do registro.

• Demonstrar função adequada dos órgãos. Todos os exames laboratoriais devem ser obtidos até 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo.

  • hematológico

    • Glóbulos brancos (WBC) ≥ 2000 células/µL
    • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/µL
    • Contagem de plaquetas (plt) ≥ 75.000/µL
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 500 células/µL

  • Renal

    • Creatinina sérica OU
    • Depuração de creatinina calculada1 ≤ 1,5 x LSN ≥ 40 mL/min

  • Hepático e Outros

    • Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
    • AST2 ≤ 2,5 × LSN
    • ALT2 ≤ 2,5 × LSN
    • Fosfatase Alcalina2 ≤ 2,5 × LSN
    • Albumina > 2,5 g/dL

  • Coagulação

    • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT)
    • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (a menos que em dosagem profilática ou terapêutica com heparina de baixo peso molecular ou varfarina)
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias antes do registro. NOTA: As mulheres são consideradas em idade fértil, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a se abster de atividades heterossexuais ou usar 2 formas de métodos eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado até 120 dias após a descontinuação do tratamento. Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo

Critério de exclusão:

• Uso prévio de inibidores de checkpoint sistêmicos (incluindo agentes de direcionamento PD-1, PD-L1 e CTLA-4) para o tratamento de ACC, câncer de bexiga não urotelial/trato superior, câncer de próstata não adenocarcinoma, câncer de pênis ou germe refratário ao tratamento -tumor de células é excluído

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, entre outros: prednisona, dexametasona, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes antifator de necrose tumoral (TNF) dentro de 2 semanas da primeira dose do estudo.

  • Indivíduos que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem podem ser inscritos (como esteróides para náusea aguda ou dor relacionada ao câncer ≤ 10 mg de prednisona) talvez inscritos antes de 2 semanas da primeira dose do estudo.
  • Indivíduos com insuficiência adrenal em doses fisiológicas de reposição de esteróides podem ser inscritos (≤ 10 mg de prednisona).
  • É permitido o uso de corticoides e mineralocorticoides inalatórios, tópicos, oculares ou intra-articulares.
• Tratamento com quimioterapia, terapia hormonal ou outra terapia experimental dentro de 3 semanas das primeiras doses do estudo. Pacientes com não adenocarcinoma da próstata que podem estar em terapia com agonista/antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante podem continuar o uso. Para pacientes com ACC, agentes hormonais (por exemplo, mitotano) são permitidos com a finalidade de controlar os sintomas relacionados ao sistema endócrino quando necessário.
• Radioterapia dentro de 14 dias após o primeiro tratamento do estudo, com exceção de uma única fração de radiação administrada para paliação dos sintomas.
• Metástases ativas conhecidas no cérebro, medula espinhal ou leptomeninges. Os pacientes tratados com radioterapia, radiocirurgia ou cirurgia e clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas do primeiro tratamento do estudo são elegíveis. A repetição da imagem não é necessária para documentar a resposta ao tratamento.
• Malignidades diferentes de ACC, câncer de bexiga não urotelial/câncer do trato superior, câncer de próstata não adenocarcinoma, câncer de pênis, tumor de células germinativas refratário ao tratamento ou carcinoma neuroendócrino de alto grau geniturinário/carcinoma de pequenas células dentro de 5 anos do primeiro tratamento do estudo, com exceção de aqueles com risco insignificante de metástases ou morte e/ou tratados com resultado curativo esperado (incluindo, mas não limitado a, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado para pacientes com malignidades que não sejam adenocarcinoma do próstata, carcinoma ductal in situ da mama, carcinoma urotelial invasivo não muscular da bexiga para pacientes com malignidades diferentes do câncer não urotelial da bexiga).
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteína de fusão.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto nivolumab ou ipilimumab.
• Qualquer história ativa ou recente (dentro de 6 meses da primeira dose do estudo) de doença autoimune ou síndrome que requer corticosteroides sistêmicos (>10 mg diários equivalentes à prednisona) ou medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros: miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus sistêmico eritematoso, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegner, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I controlado, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requerem apenas terapia de reposição hormonal podem se inscrever.
• Qualquer condição que exija tratamento com corticosteróides (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou outra medicação imunossupressora dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento em estudo. Corticosteroides inalatórios, tópicos, oculares ou intra-articulares e doses de esteroides de reposição adrenal ≤ 10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Insuficiência adrenal descontrolada.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizada, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na TC de tórax de triagem. História de pneumonite por radiação no campo de radiação é permitida.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
• Infecção por hepatite B ativa ou crônica (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem). Indivíduos com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e anticorpo positivo para o teste de antígeno central da hepatite B) são elegíveis. O ADN viral da hepatite B deve ser obtido em Indivíduos com anticorpos core positivos para a hepatite B antes do início do primeiro tratamento.
• Infecção ativa por hepatite C. Indivíduos com teste positivo de anticorpo para hepatite C são elegíveis se a PCR for negativa para DNA viral da hepatite C.
• Recebimento de antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas após o primeiro tratamento do estudo. Indivíduos que recebem profilaxia antibiótica de rotina (para extrações/procedimentos dentários) são elegíveis.
• Infecção ativa que requer tratamento sistêmico.
• Doença cardiovascular significativa, como classe III ou superior da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio nos últimos 3 meses, arritmias instáveis, angina instável, necessidade de angioplastia cardíaca ou colocação de stent, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio, doença vascular periférica sintomática. Indivíduos com doença arterial coronariana conhecida tratados com stent ou enxerto de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% devem estar em um regime estável otimizado na opinião do médico assistente , em consulta com um cardiologista quando apropriado.
• Prolongamento do intervalo QTcF definido como > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres.
• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg). A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• Histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 3 meses após a primeira dose do estudo.
• Doença vascular significativa (como aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 3 meses após a primeira dose do estudo.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica) dentro de 4 semanas após a primeira dose do estudo.
• Histórico de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar dentro de 4 semanas após a primeira dose do estudo.
• História de fístula abdominal ou traqueoesofágica ou perfuração GI dentro de 6 meses após o primeiro tratamento do estudo.
• Sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de nutrição parenteral de rotina ou alimentação por sonda.
• Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência ou úlcera ativa.
• Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 4 semanas após o primeiro tratamento do estudo.
• Presença de quaisquer toxicidades atribuídas à terapia anti-câncer anterior que não foram resolvidas para grau 2 (CTCAE versão 4.0) ou linha de base que poderia impor risco de complicações graves antes da administração do medicamento do estudo,
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos.