Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem pro pacienty s pokročilými vzácnými genitourinárními tumory

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 během 28 dnů před registrací (příloha A).
• Neresekabilní pokročilý nebo metastatický ACC, neuroteliální karcinom močového měchýře/horního traktu, neadenokarcinomový karcinom prostaty, karcinom penisu, nádor ze zárodečných buněk odolný proti léčbě nebo vysoký stupeň neuroendokrinního karcinomu/malobuněčného karcinomu jakékoli genitourinární lokalizace. Čistá je definována jako > 90 % a pacienti s částí uroteliálního karcinomu nebo adenokarcinomu prostaty mohou být zahrnuti podle uvážení hlavního zkoušejícího. S variantní histologií v primární, pokud metastatická biopsie prokáže čistou variantní histologii, je pacient způsobilý.
• v této době je otevřený pouze močový měchýř a neuroendokrinní kohorty

• Dostupnost archivních vzorků nádorů fixovaných ve formalínu, zalitých v parafínu (FFPE), pokud jsou k dispozici, a ochota subjektu podstoupit povinnou čerstvou biopsii nádoru před zahájením léčby, pokud není stanoveno, že je to z lékařského hlediska nebezpečné nebo neproveditelné.

  • Archivní vzorek, pokud je k dispozici, musí obsahovat adekvátní životaschopnou nádorovou tkáň.
  • Vzorek se může skládat z tkáňového bloku (upřednostňuje se a měl by obsahovat nádor nejvyššího stupně) nebo alespoň z 20 neobarvených sériových řezů. Aspirace tenkou jehlou, kartáčování, buněčná peleta z pleurálního výpotku, aspirát/biopsie kostní dřeně nejsou přijatelné.
  • Povinná biopsie v době radiografické progrese bude požadována od pacientů, kteří mají počáteční odpověď na léčbu a následně postupují podle RECIST verze 1.1.
• Měřitelné onemocnění definované v RECIST 1.1 do 28 dnů před registrací.

• Prokázat adekvátní funkci orgánů. Všechny screeningové laboratoře mají být získány do 28 dnů před první studijní léčbou.

  • Hematologické

    • Bílé krvinky (WBC) ≥ 2000 buněk/µl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 buněk/µL
    • Počet krevních destiček (plt) ≥ 75 000/µL
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Absolutní počet lymfocytů ≥ 500 buněk/µL

  • Renální

    • Sérový kreatinin OR
    • Vypočtená clearance kreatininu1 ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min

  • Jaterní a jiné

    • Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
    • AST2 ≤ 2,5 × ULN
    • ALT2 ≤ 2,5 × ULN
    • Alkalická fosfatáza2 ≤ 2,5 × ULN
    • Albumin > 2,5 g/dl

  • Koagulace

    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT)
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (s výjimkou profylaktického nebo terapeutického dávkování nízkomolekulárního heparinu nebo warfarinu)
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů před registrací. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za plodné, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat 2 formy účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 120 dnů po ukončení léčby. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody.
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu trvání studie, jak určí zapisující lékař nebo navrhovatel protokolu

Kritéria vyloučení:

• Předchozí použití inhibitorů systémových kontrolních bodů (včetně PD-1, PD-L1 a CTLA-4 cílených látek) pro léčbu ACC, neuroteliálního karcinomu močového měchýře/horního traktu, neadenokarcinomového karcinomu prostaty, karcinomu penisu nebo zárodků odolných vůči léčbě -buněčný nádor je vyloučen

• Léčba systémovými imunosupresivními léky zahrnujícími mimo jiné: prednison, dexamethason, cyklosporin, azathioprin, methotrexát, thalidomid, látky proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF) během 2 týdnů po první studijní dávce.

  • Subjekty, které dostaly akutní, nízké dávky systémových imunosupresivních léků, mohou být zařazeny (jako jsou steroidy pro akutní nevolnost nebo bolest související s rakovinou ≤ 10 mg prednisonu) možná dříve než 2 týdny po první dávce studie.
  • Mohou být zařazeni jedinci s adrenální insuficiencí na fyziologických substitučních dávkách steroidů (< 10 mg prednisonu).
  • Je povoleno použití inhalačních, topických, očních nebo intraartikulárních kortikosteroidů a mineralokortikoidů.
• Léčba chemoterapií, hormonální terapií nebo jinou zkoumanou terapií během 3 týdnů po podání prvních dávek ve studii. Pacienti s neadenokarcinomem prostaty, kteří mohou být na léčbě agonisty/antagonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon, mohou pokračovat v užívání. U pacientů s ACC jsou hormonální činidla (např. mitotan) povolena za účelem kontroly příznaků souvisejících s endokrinním systémem, když je to potřeba.
• Radioterapie během 14 dnů od první studijní léčby s výjimkou jediné frakce záření podané ke zmírnění symptomů.
• Známé aktivní metastázy do mozku, míchy nebo leptomeningů. Pacienti, kteří jsou léčeni radioterapií, radiochirurgií nebo chirurgickým zákrokem a jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 2 týdnů první studijní léčby, jsou způsobilí. Opakované zobrazování není nutné k dokumentaci léčebné odpovědi.
• Malignity jiné než ACC, neuroteliální rakovina močového měchýře/horního traktu, neadenokarcinomová rakovina prostaty, rakovina penisu, léčba refrakterního tumoru ze zárodečných buněk nebo genitourinární neuroendokrinní karcinom vysokého stupně/malobuněčný karcinom do 5 let od první studijní léčby s výjimkou u pacientů se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti a/nebo léčených s očekávaným léčebným výsledkem (včetně, ale bez omezení na karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty u pacientů s malignitami jinými než neadenokarcinom prostaty, duktálního karcinomu in situ prsu, nesvalového invazivního uroteliálního karcinomu močového měchýře pro pacienty s malignitami jinými než neuroteliální karcinom močového měchýře).
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní protein v anamnéze.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku nivolumab nebo ipilimumab.
• Jakákoli aktivní nebo nedávná anamnéza (během 6 měsíců od první studijní dávky) autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové kortikosteroidy (>10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo imunosupresivní léky včetně, ale bez omezení na: myasthenia gravis, myositis, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, vaskulární trombóza spojená s antifosfolipidovým syndromem, Wegnerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Subjekty s vitiligem, kontrolovaným diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituční terapii se mohou zapsat.
• Jakýkoli stav vyžadující léčbu kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinou imunosupresivní medikaci během 14 dnů od první dávky studovaného léku. Inhalační, topické, oční nebo intraartikulární kortikosteroidy a adrenální substituční steroidy v dávkách ≤ 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Nekontrolovaná adrenální insuficience.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizované pneumonie, polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningovém zobrazovacím CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli je povolena.
• Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience.
• Aktivní nebo chronická infekce hepatitidy B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu). Subjekt s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovaný jako pacient s negativním HBsAg testem a pozitivním testem na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B) je způsobilý. DNA viru hepatitidy B musí být získána u subjektů s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B před prvním zahájením léčby.
• Aktivní infekce hepatitidou C. Subjekty s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C jsou způsobilé, pokud je PCR negativní na DNA viru hepatitidy C.
• Příjem terapeutických perorálních nebo IV antibiotik do 2 týdnů od první studijní léčby. Subjekty, které dostávají rutinní antibiotickou profylaxi (pro dentální extrakce/procedury), jsou způsobilé.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je New York Heart Association (NYHA) třída III nebo vyšší, infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris, potřeba srdeční angioplastiky nebo stentování, operace bypassu koronární tepny, symptomatické onemocnění periferních cév. Jedinci se známým onemocněním koronárních tepen léčeni stentováním nebo bypassem koronární tepny, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí být na stabilním režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován v případě potřeby po konzultaci s kardiologem.
• Prodloužení intervalu QTcF definovaného jako > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy.
• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg). Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je povolena.
• Anamnéza cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky do 3 měsíců po první studijní dávce.
• Významné vaskulární onemocnění (jako je aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) do 3 měsíců od první studijní dávky.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (v nepřítomnosti terapeutické antikoagulace) během 4 týdnů po první studijní dávce.
• Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze během 4 týdnů po první studijní dávce.
• Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle nebo perforace GI během 6 měsíců od první studijní léčby.
• Klinické známky nebo příznaky obstrukce GI nebo nutnost rutinní parenterální výživy nebo výživy sondou.
• Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.
• Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána nebo aktivní vřed.
• Velký chirurgický výkon do 4 týdnů od první studijní léčby.
• přítomnost jakékoli toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě, která se nevyřešila na stupeň 2 (CTCAE verze 4.0) nebo výchozí stav, které by mohly představovat riziko závažných komplikací před podáním studovaného léku,
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.