Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für Patienten mit fortgeschrittenen seltenen Urogenitaltumoren

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung (Anhang A).
• Nicht resezierbares fortgeschrittenes oder metastasiertes ACC, nicht-urothelialer Blasen-/Krebs der oberen Harnwege, nicht-Adenokarzinom-Prostatakrebs, Peniskrebs, behandlungsresistenter Keimzelltumor oder ein hochgradiges neuroendokrines Karzinom/kleinzelliges Karzinom jeglicher Urogenitallokalisation. Rein ist definiert als > 90 %, und diejenigen mit einem Anteil an Urothelkarzinom oder Prostataadenokarzinom können nach Ermessen des leitenden Prüfarztes eingeschlossen werden. Bei abweichender Histologie in der primären, wenn die metastatische Biopsie eine reine abweichende Histologie zeigt, ist der Patient geeignet.
• zu diesem Zeitpunkt sind nur die Blasen- und neuroendokrine Kohorten offen

• Verfügbarkeit von Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten (FFPE) Archiv-Tumorproben, sofern verfügbar, und Bereitschaft des Probanden, sich vor Beginn der Behandlung einer obligatorischen frischen Tumorbiopsie zu unterziehen, es sei denn, dies ist medizinisch unsicher oder nicht machbar.

  • Die Archivprobe muss, sofern verfügbar, ausreichend lebensfähiges Tumorgewebe enthalten.
  • Die Probe kann aus einem Gewebeblock (bevorzugt und sollte den höchsten Tumorgrad enthalten) oder aus mindestens 20 ungefärbten seriellen Schnitten bestehen. Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellet aus Pleuraerguss, Knochenmarksaspirat/-biopsie sind nicht akzeptabel.
  • Eine obligatorische Biopsie zum Zeitpunkt der röntgenologischen Progression wird von Patienten verlangt, die anfänglich auf die Behandlung ansprechen und sich dann gemäß RECIST-Version 1.1 weiterentwickeln.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten werden.

  • Hämatologisch

    • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2000 Zellen/µl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/µl
    • Thrombozytenzahl (plt) ≥ 75.000/µl
    • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 500 Zellen/µl

  • Nieren

    • Serumkreatinin ODER
    • Berechnete Kreatinin-Clearance1 ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min

  • Leber und andere

    • Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • AST2 ≤ 2,5 × ULN
    • ALT2 ≤ 2,5 × ULN
    • Alkalische Phosphatase2 ≤ 2,5 × ULN
    • Albumin > 2,5 g/dl

  • Gerinnung

    • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT)
    • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (außer bei prophylaktischer oder therapeutischer Dosierung mit niedermolekularem Heparin oder Warfarin)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 120 Tage nach Absetzen der Behandlung auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder 2 Formen wirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Anwendung von systemischen Checkpoint-Inhibitoren (einschließlich PD-1-, PD-L1- und CTLA-4-Targeting-Agenten) zur Behandlung von ACC, nicht-urothelialem Blasenkrebs/oberen Harntrakt, nicht-Adenokarzinom-Prostatakrebs, Peniskrebs oder therapierefraktären Keimen -Zelltumor ausgeschlossen

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Prednison, Dexamethason, Cyclosporin, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Mittel innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Studiendosis.

  • Probanden, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva erhalten haben, können aufgenommen werden (z. B. Steroide für akute Übelkeit oder krebsbedingte Schmerzen ≤ 10 mg Prednison), möglicherweise früher als 2 Wochen nach der ersten Studiendosis.
  • Patienten mit Nebenniereninsuffizienz, die physiologische Steroiddosen als Ersatz erhalten, können aufgenommen werden (≤ 10 mg Prednison).
  • Die Anwendung von inhalativen, topischen, okulären oder intraartikulären Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden ist erlaubt.
• Behandlung mit Chemotherapie, Hormontherapie oder einer anderen Prüftherapie innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Studiendosis. Patienten mit Nicht-Adenokarzinom der Prostata, die möglicherweise mit einem Agonisten/Antagonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons behandelt werden, können die Anwendung fortsetzen. Bei ACC-Patienten sind hormonelle Wirkstoffe (z. B. Mitotan) zur Kontrolle endokrin bedingter Symptome bei Bedarf erlaubt.
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Studienbehandlung, mit Ausnahme einer einzelnen Bestrahlungsfraktion, die zur Linderung der Symptome verabreicht wird.
• Bekannte aktive Metastasen in Gehirn, Rückenmark oder Leptomeningen. Patienten, die mit Strahlentherapie, Strahlenchirurgie oder Operation behandelt werden und für mindestens 2 Wochen der ersten Studienbehandlung klinisch stabil sind, sind teilnahmeberechtigt. Eine wiederholte Bildgebung ist nicht erforderlich, um das Ansprechen auf die Behandlung zu dokumentieren.
• Andere Malignome als ACC, nicht-urothelialer Blasen-/Krebs der oberen Harnwege, Prostatakrebs (kein Adenokarzinom), Peniskrebs, behandlungsresistenter Keimzelltumor oder hochgradiges neuroendokrines Karzinom/kleinzelliges Urogenitalkarzinom innerhalb von 5 Jahren nach der ersten Studienbehandlung mit Ausnahme von Patienten mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko und/oder Behandlung mit erwartetem Heilungsergebnis (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs bei Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen als Nicht-Adenokarzinom). Prostata, duktales Karzinom in situ der Brust, nicht-muskelinvasives Urothelkarzinom der Blase bei Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen als nicht-urothelialem Blasenkrebs).
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsprotein.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Nivolumab- oder Ipilimumab-Produkts.
• Jede aktive oder kürzlich aufgetretene (innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Studiendosis) Autoimmunerkrankung oder -syndrom, die systemische Kortikosteroide (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder immunsuppressive Medikamente erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus Erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Anti-Phospholipid-Syndrom, Wegner-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Probanden mit Vitiligo, kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur eine Hormonersatztherapie benötigen, dürfen sich anmelden.
• Jeder Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative, topische, okulare oder intraartikuläre Kortikosteroide und adrenale Ersatzsteroiddosen von ≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Unkontrollierte Nebenniereninsuffizienz.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierter Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening-Bildgebungs-CT des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld ist zulässig.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
• Aktive oder chronische Hepatitis-B-Infektion (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening). Probanden mit vergangener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörper gegen Hepatitis-B-Core-Antigen-Test) sind teilnahmeberechtigt. Hepatitis-B-Virus-DNA muss bei Probanden mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper vor Beginn der ersten Behandlung gewonnen werden.
• Aktive Hepatitis-C-Infektion. Probanden mit positivem Hepatitis-C-Antikörpertest sind geeignet, wenn die PCR für Hepatitis-C-Virus-DNA negativ ist.
• Erhalt von therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Studienbehandlung. Probanden, die eine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe (für Zahnextraktionen/-verfahren) erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
• Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder höher, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris, Notwendigkeit einer kardialen Angioplastie oder Stentimplantation, Koronararterien-Bypass-Operation, symptomatische periphere Gefäßerkrankung. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, die mit Stenting oder Koronararterien-Bypass-Transplantation behandelt wurden, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 %, müssen ein stabiles Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes optimiert ist , gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen.
• Verlängerung des QTcF-Intervalls, definiert als > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen.
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg). Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist erlaubt.
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer transitorischen ischämischen Attacke innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Studiendosis.
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Studiendosis.
• Anzeichen einer Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Studiendosis.
• Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Studiendosis.
• Vorgeschichte einer abdominalen oder tracheoösophagealen Fistel oder GI-Perforation innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Studienbehandlung.
• Klinische Anzeichen oder Symptome einer GI-Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Ernährung oder Sondenernährung.
• Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.
• Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde oder aktives Geschwür.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Studienbehandlung.
• Vorhandensein von Toxizitäten, die einer früheren Krebstherapie zugeschrieben werden, die nicht auf Grad 2 (CTCAE Version 4.0) oder den Ausgangswert aufgelöst wurden und die ein Risiko für schwerwiegende Komplikationen vor der Verabreichung des Studienmedikaments darstellen könnten,
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.