진행성 희귀 비뇨생식기 종양 환자를 위한 니볼루맙과 이필리무맙 병용

포함 기준:

• 동의 시점에 18세 이상의 연령.
• 등록 전 28일 이내의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 ≤ 2(부록 A).
• 절제 불가능한 진행성 또는 전이성 ACC, 비요로상피성 방광/상부암, 비선암성 전립선암, 음경암, 치료 불응성 생식 세포 종양 또는 모든 비뇨생식기 부위의 고도 신경내분비 암종/소세포 암종. 순도는 >90%로 정의되며 요로상피암 또는 전립선 선암종의 일부가 있는 사람은 주임 시험자의 재량에 따라 포함될 수 있습니다. 기본에 변이 조직이 있는 경우 전이성 생검에서 순수한 변이 조직이 보이면 환자가 적합합니다.
• 현재 방광 및 신경내분비 코호트만 열려 있습니다.

• 포르말린 고정, 파라핀 포매(FFPE) 보관 종양 표본의 가용성(가능한 경우) 및 의학적으로 안전하지 않거나 실행 불가능하다고 판단되지 않는 한 치료 시작 전에 의무적인 새로운 종양 생검을 받을 피험자의 의지.

  • 보관 표본은 가능한 경우 적절한 생존 종양 조직을 포함해야 합니다.
  • 표본은 조직 블록(선호되고 가장 높은 등급의 종양을 포함해야 함) 또는 최소 20개의 염색되지 않은 연속 절편으로 구성될 수 있습니다. 미세 바늘 흡인, 칫솔질, 흉막 삼출액의 세포 펠릿, 골수 흡인/생검은 허용되지 않습니다.
  • 치료에 대한 초기 반응이 있고 이후 RECIST 버전 1.1에 의해 결정된 대로 진행되는 환자에게 방사선학적 진행 시 필수 생검을 요청합니다.
• 등록 전 28일 이내에 RECIST 1.1에 정의된 측정 가능한 질병.

• 적절한 장기 기능을 보여줍니다. 첫 번째 연구 치료 전 28일 이내에 모든 스크리닝 실험실을 확보해야 합니다.

  • 혈액학

    • 백혈구(WBC) ≥ 2000 cells/µL
    • 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1000개 세포/µL
    • 혈소판 수(plt) ≥ 75,000/µL
    • 헤모글로빈(Hgb) ≥ 9g/dL
    • 절대 림프구 수 ≥ 500 cells/µL

  • 신장

    • 혈청 크레아티닌 또는
    • 계산된 크레아티닌 청소율1 ≤ 1.5 x ULN ≥ 40mL/분

  • 간 및 기타

    • 빌리루빈 ≤ 1.5 × 정상 상한(ULN)
    • AST2 ≤ 2.5 × ULN
    • ALT2 ≤ 2.5 × ULN
    • 알칼리성 포스파타제2 ≤ 2.5 × ULN
    • 알부민 > 2.5g/dL

  • 응집

    • 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT)
    • 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 × ULN(저분자량 헤파린 또는 와파린으로 예방 또는 치료 용량을 투여하지 않는 한)
• 가임 여성은 등록 전 28일 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 참고: 여성은 외과적으로 불임(자궁 절제술, 양측 난관 결찰 또는 양측 난소 절제술을 받은 경우)이 아니거나 자연적으로 최소 연속 12개월 동안 폐경 후인 경우를 제외하고는 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.
• 가임 여성 및 남성은 사전 동의 시점부터 치료 중단 후 120일까지 이성애 활동을 삼가거나 2가지 형태의 효과적인 피임법을 사용할 의향이 있어야 합니다. 두 가지 피임법은 두 가지 장벽 방법 또는 장벽 방법과 호르몬 방법으로 구성될 수 있습니다.
• 등록 의사 또는 프로토콜 지정인이 결정한 바와 같이, 전체 연구 기간 동안 연구 절차를 이해하고 준수할 수 있는 피험자의 능력

제외 기준:

• ACC, 비요로상피성 방광암/위관, 비선암종 전립선암, 음경암 또는 치료 불응성 세균의 관리를 위한 전신 체크포인트 억제제(PD-1, PD-L1 및 CTLA-4 표적제 포함)의 사전 사용 -세포종양은 제외

• 프레드니손, 덱사메타손, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 항종양괴사인자(TNF) 제제를 포함하되 이에 국한되지 않는 전신 면역억제제를 사용한 치료는 첫 번째 연구 투여 2주 이내에 이루어집니다.

  • 급성, 저용량의 전신 면역억제제를 투여받은 피험자는 등록할 수 있습니다(예: 급성 메스꺼움 또는 암 관련 통증에 대한 스테로이드 ≤ 10mg 프레드니손).
  • 스테로이드의 생리학적 대체 용량에 대한 부신 기능 부전이 있는 피험자가 등록될 수 있습니다(≤ 10 mg 프레드니손).
  • 흡입, 국소, 안구 또는 관절 내 코르티코스테로이드 및 미네랄로코르티코이드의 사용이 허용됩니다.
• 화학 요법, 호르몬 요법, 또는 첫 번째 연구 용량의 3주 이내에 다른 조사 요법을 사용한 치료. 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 작용제/길항제 요법을 받고 있을 수 있는 전립선의 비선암종 환자는 계속 사용할 수 있습니다. ACC 환자의 경우 내분비 관련 증상을 조절하기 위해 필요할 때 호르몬 제제(예: 미토탄)가 허용됩니다.
• 증상의 완화를 위해 투여된 방사선의 단일 부분을 제외하고 첫 번째 연구 치료의 14일 이내의 방사선 요법.
• 뇌, 척수 또는 연수막으로 알려진 활동성 전이. 방사선 요법, 방사선 수술 또는 수술로 치료를 받고 첫 번째 연구 치료의 최소 2주 동안 임상적으로 안정적인 환자가 자격이 있습니다. 치료 반응을 문서화하기 위해 반복 영상이 필요하지 않습니다.
• ACC 이외의 악성 종양, 비요로상피성 방광암/상피암, 비선암종 전립선암, 음경암, 치료 불응성 생식 세포 종양 또는 비뇨생식기 고급 신경내분비 암종/소세포 암종은 다음을 제외하고 첫 번째 연구 치료 5년 이내 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 수준이고/이거나 예상되는 치료 결과(자궁경부의 상피내암종, 기저세포 또는 편평세포 피부암, 비선암 이외의 악성 종양이 있는 환자의 국소 전립선암을 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료받은 사람 비요로상피성 방광암 이외의 악성종양 환자를 위한 방광의 비근육 침윤성 요로상피암종).
• 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기, 아나필락시스 또는 기타 과민 반응의 병력.
• 니볼루맙 또는 이필리무맙 제품의 성분에 대해 알려진 과민성.
• 전신성 코르티코스테로이드(>10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는 면역억제제가 필요한 자가면역 질환 또는 증후군의 모든 활동성 또는 최근 병력(첫 연구 용량의 6개월 이내): 중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신성 루푸스 홍반, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베그너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 혈관염 또는 사구체신염. 백반증, 통제된 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체 요법만 필요한 자가면역 갑상선염으로 인한 잔여 갑상선 기능 저하증이 있는 피험자는 등록이 허용됩니다.
• 연구 약물의 첫 투여 후 14일 이내에 코르티코스테로이드(>10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제제를 사용한 치료가 필요한 상태. 흡입, 국소, 안구 또는 관절 내 코르티코스테로이드 및 부신 대체 스테로이드 용량 ≤ 10mg 일일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.
• 조절되지 않는 부신 기능 부전.
• 특발성 폐 섬유증, 조직화 폐렴, 약물 유발성 폐렴, 특발성 폐렴의 병력 또는 흉부 CT 선별 영상에서 활동성 폐렴의 증거. 방사선 분야의 방사선 폐렴 이력은 허용됩니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력.
• 활동성 또는 만성 B형 간염 감염(선별 검사에서 양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검사를 갖는 것으로 정의됨). 과거 또는 해결된 B형 간염 감염이 있는 피험자(음성 HBsAg 테스트 및 B형 간염 코어 항원 테스트에 대한 양성 항체를 갖는 것으로 정의됨)가 적합합니다. B형 간염 바이러스 DNA는 첫 번째 치료 시작 전에 양성 B형 간염 코어 항체가 있는 피험자에서 얻어야 합니다.
• 활성 C형 간염 감염. C형 간염 항체 검사에서 양성인 피험자는 PCR이 C형 간염 바이러스 DNA에 대해 음성인 경우 적합합니다.
• 첫 번째 연구 치료 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제의 수령. 일상적인 항생제 예방(발치/시술을 위한)을 받는 피험자는 자격이 있습니다.
• 전신 치료가 필요한 활동성 감염.
• NYHA(New York Heart Association) class III 이상과 같은 중대한 심혈관 질환, 지난 3개월 이내의 심근경색, 불안정 부정맥, 불안정 협심증, 심장 혈관 성형술 또는 스텐트 시술의 필요성, 관상동맥 우회술, 증상이 있는 말초 혈관 질환. 스텐트 또는 관상동맥 우회로 이식으로 치료받은 알려진 관상동맥 질환, 위의 기준을 충족하지 않는 울혈성 심부전 또는 좌심실 박출률 < 50%가 있는 피험자는 치료 의사의 의견에 따라 최적화된 안정적인 요법을 받아야 합니다. , 적절한 경우 심장 전문의와 상담합니다.
• 남성의 경우 > 450msec, 여성의 경우 > 470msec로 정의되는 QTcF 간격의 연장.
• 적절하게 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 > 160mmHg 및/또는 이완기 혈압 > 100mmHg으로 정의됨). 이러한 매개변수를 달성하기 위한 항고혈압 요법이 허용됩니다.
• 첫 번째 연구 용량의 3개월 이내에 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈 발작의 병력.
• 첫 번째 연구 투여 3개월 이내의 중대한 혈관 질환(외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근의 말초 동맥 혈전증 등).
• 첫 번째 연구 용량의 4주 이내에 출혈 체질 또는 유의미한 응고 장애(치료적 항응고제 부재 시)의 증거.
• 첫 번째 연구 용량의 4주 이내에 증후성 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증의 병력.
• 첫 번째 연구 치료 6개월 이내에 복부 또는 기관식도 누공 또는 GI 천공의 병력.
• GI 폐색의 임상 징후 또는 증상 또는 일상적인 비경구 영양 또는 튜브 영양의 요구.
• 복수천자 또는 최근 수술로 설명되지 않는 복부 자유 공기의 증거.
• 심각하고, 치유되지 않거나 열창하는 상처 또는 활동성 궤양.
• 첫 연구 치료 4주 이내의 대수술.
• 2등급(CTCAE 버전 4.0) 또는 연구 약물 투여 전에 심각한 합병증의 위험을 부과할 수 있는 기준선으로 해결되지 않은 선행 항암 요법에 기인한 모든 독성의 존재,
• 이전의 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식.