Nivolumab kombineret med Ipilimumab til patienter med avancerede sjældne genitourinære tumorer

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2 inden for 28 dage før registrering (bilag A).
• Ikke-opererbar fremskreden eller metastatisk ACC, non-urothelial blære/øvre tract cancer, non-adenocarcinom prostatacancer, penis cancer, behandlingsrefraktær kimcelletumor eller et højgradigt neuroendokrint carcinom/småcellet carcinom på ethvert genitourinært sted. Pure er defineret som >90 %, og dem med en del af urothelial carcinom eller prostata adenocarcinom kan inkluderes efter hovedforskerens skøn. Med variant histologi i den primære, hvis metastatisk biopsi viser ren variant histologi, er patienten berettiget.
• på dette tidspunkt er kun blæren og neuroendokrine kohorter åbne

• Tilgængelighed af formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) arkivtumorprøver, når de er tilgængelige, og forsøgspersonens vilje til at gennemgå obligatorisk frisk tumorbiopsi før behandlingsstart, medmindre det er fastslået, at det er medicinsk usikkert eller ikke er muligt.

  • Arkivprøven skal, når den er tilgængelig, indeholde tilstrækkeligt levedygtigt tumorvæv.
  • Prøven kan bestå af en vævsblok (foretrukket og bør indeholde den højeste grad af tumor) eller mindst 20 ufarvede serielle snit. Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion, knoglemarvsaspirat/biopsi er ikke acceptable.
  • En obligatorisk biopsi på tidspunktet for radiografisk progression vil blive anmodet om fra patienter, som har et indledende respons på behandlingen og derefter fremskridt som bestemt af RECIST version 1.1.
• Målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 inden for 28 dage før registrering.

• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før første undersøgelsesbehandling.

  • Hæmatologisk

    • Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2000 celler/µL
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000 celler/µL
    • Blodpladeantal (plt) ≥ 75.000/µL
    • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • Absolut lymfocyttal ≥ 500 celler/µL

  • Renal

    • Serum kreatinin ELLER
    • Beregnet kreatininclearance1 ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 mL/min.

  • Hepatisk og andet

    • Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
    • AST2 ≤ 2,5 × ULN
    • ALT2 ≤ 2,5 × ULN
    • Alkalisk fosfatase2 ≤ 2,5 × ULN
    • Albumin > 2,5 g/dL

  • Koagulering

    • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT)
    • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (medmindre ved profylaktisk eller terapeutisk dosering med lavmolekylært heparin eller warfarin)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage før registrering. BEMÆRK: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller til at bruge 2 former for effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke til 120 dage efter behandlingsophør. De to præventionsmetoder kan bestå af to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode.
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere brug af systemiske checkpoint-hæmmere (inklusive PD-1, PD-L1 og CTLA-4 målrettede midler) til behandling af ACC, non-urothelial blærekræft/øvre kanal, non-adenocarcinom prostatacancer, peniskræft eller behandlingsrefraktær kim -celletumor er udelukket

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin, herunder, men ikke begrænset til: prednison, dexamethason, cyclosporin, azathioprin, methotrexat, thalidomid, antitumornekrosefaktor (TNF)-midler inden for 2 uger efter første undersøgelsesdosis.

  • Forsøgspersoner, der har modtaget akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin, kan blive optaget (såsom steroider mod akut kvalme eller cancerrelateret smerte ≤ 10 mg prednison) kan blive optaget tidligere end 2 uger efter første undersøgelsesdosis.
  • Personer med binyrebarkinsufficiens på fysiologiske erstatningsdoser af steroider kan inkluderes (≤ 10 mg prednison).
  • Brug af inhalerede, topiske, okulære eller intraartikulære kortikosteroider og mineralokortikoider er tilladt.
• Behandling med kemoterapi, hormonbehandling eller anden undersøgelsesterapi inden for 3 uger efter første undersøgelsesdoser. Patienter med non-adenocarcinom i prostata, som kan være i behandling med luteiniserende hormon-frigivende hormon agonist/antagonist, kan fortsætte med at bruge. For ACC-patienter er hormonelle midler (f.eks. mitotan) tilladt med det formål at kontrollere endokrine relaterede symptomer, når det er nødvendigt.
• Strålebehandling inden for 14 dage efter første undersøgelsesbehandling med undtagelse af en enkelt fraktion af stråling administreret til lindring af symptomer.
• Kendte aktive metastaser til hjernen, rygmarven eller leptomeninges. Patienter, der er behandlet med strålebehandling, strålekirurgi eller kirurgi og er klinisk stabile i mindst 2 ugers første undersøgelsesbehandling er kvalificerede. Gentagen billeddannelse er ikke nødvendig for at dokumentere behandlingsrespons.
• Andre maligniteter end ACC, non-urothelial blære-/øvre tarmkræft, non-adenocarcinom prostatacancer, peniscancer, behandlingsrefraktær kimcelletumor eller genitourinært højgradigt neuroendokrint karcinom/småcellet karcinom inden for 5 år efter første undersøgelsesbehandling med undtagelse af personer med ubetydelig risiko for metastaser eller død og/eller behandlet med forventet helbredende resultat (inkluderet, men ikke begrænset til carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer for patienter med andre maligniteter end non-adenocarcinom i prostata, duktalt carcinom in situ i brystet, ikke-muskelinvasivt urothelial carcinom i blæren til patienter med andre maligne sygdomme end non-urothelial blærekræft).
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsprotein.
• Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i nivolumab- eller ipilimumab-produktet.
• Enhver aktiv eller nylig historie (inden for 6 måneder efter første undersøgelsesdosis) af autoimmun sygdom eller syndrom, der kræver systemiske kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller immunsuppressiv medicin, herunder men ikke begrænset til: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, Wegners granulomatose, Sjogrens syndrom, Guillain-Barre syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonephritis. Forsøgspersoner med vitiligo, kontrolleret type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, som kun kræver hormonsubstitutionsbehandling, tillades tilmeldt.
• Enhver tilstand, der kræver behandling med kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede, topiske, okulære eller intraartikulære kortikosteroider og adrenal erstatningssteroiddoser ≤ 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Ukontrolleret binyrebarkinsufficiens.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiseret lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af billeddiagnostik CT af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet er tilladt.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
• Aktiv eller kronisk hepatitis B-infektion (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening). Personer med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigentest) er berettiget. Hepatitis B viralt DNA skal indhentes hos forsøgspersoner med positivt hepatitis B-kerneantistof før første behandlingsstart.
• Aktiv hepatitis C-infektion. Forsøgspersoners positive hepatitis C antistoftest er berettiget, hvis PCR er negativ for hepatitis C viralt DNA.
• Modtagelse af terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger efter første undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner, der modtager rutinemæssig antibiotikaprofylakse (til tandudtrækninger/procedurer), er berettigede.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom New York Heart Association (NYHA) klasse III eller højere, myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina, behov for hjerteangioplastik eller stenting, koronararterie-bypass-operation, symptomatisk perifer karsygdom. Forsøgspersoner med kendt koronararteriesygdom behandlet med stenting eller koronar bypassgraft, kongestiv hjertesvigt, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50 %, skal have et stabilt regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering , i samråd med en kardiolog, når det er relevant.
• Forlængelse af QTcF-intervallet defineret som > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder.
• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg). Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 3 måneder efter første undersøgelsesdosis.
• Betydelig vaskulær sygdom (såsom aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 3 måneder efter første undersøgelsesdosis.
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering) inden for 4 uger efter første undersøgelsesdosis.
• Anamnese med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 4 uger efter første undersøgelsesdosis.
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller GI-perforation inden for 6 måneder efter første undersøgelsesbehandling.
• Kliniske tegn eller symptomer på GI obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral ernæring eller sondeernæring.
• Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.
• Alvorligt, ikke-helende eller opløsende sår eller aktivt sår.
• Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger efter første undersøgelsesbehandling.
• Tilstedeværelse af enhver toksicitet, der kan tilskrives tidligere anti-cancerbehandling, som ikke er løst til grad 2 (CTCAE version 4.0) eller baseline, som kan medføre risiko for alvorlige komplikationer før administration af undersøgelseslægemidlet,
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation.