進行性希少泌尿生殖器腫瘍患者に対するニボルマブとイピリムマブの併用

包含基準:

• -同意時の年齢が18歳以上。
• -登録前28日以内のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下（付録A）。
• -切除不能な進行性または転移性ACC、非尿路上皮膀胱/上部尿路がん、非腺がん前立腺がん、陰茎がん、治療抵抗性胚細胞腫瘍、または泌尿生殖器部位の高悪性度神経内分泌がん/小細胞がん。 純粋は> 90％と定義され、尿路上皮がんまたは前立腺腺がんの一部を有するものは、主任研究者の裁量で含まれる場合があります。 原発巣にバリアント組織学があり、転移性生検で純粋なバリアント組織学が示される場合、患者は適格です。
• 現時点では、膀胱と神経内分泌コホートのみが開いています

• ホルマリン固定、パラフィン包埋 (FFPE) アーカイブ腫瘍標本の入手可能性 (入手可能な場合)、および被験者が治療開始前に必須の新鮮な腫瘍生検を受ける意思があること。

  • アーカイブ標本は、利用可能な場合、十分な生存腫瘍組織を含んでいる必要があります。
  • 標本は、組織ブロック (最高グレードの腫瘍を含むことが望ましい) または少なくとも 20 の染色されていない連続切片で構成されます。 穿刺吸引、ブラッシング、胸水からの細胞ペレット、骨髄吸引/生検は受け入れられません。
  • 治療に対する最初の反応があり、その後RECISTバージョン1.1で決定されたようにその後進行する患者には、放射線学的進行時に必須の生検が要求されます。
• -登録前28日以内にRECIST 1.1で定義された測定可能な疾患。

• 適切な臓器機能を示します。 すべてのスクリーニングラボは、最初の研究治療の28日前までに入手する必要があります。

  • 血液学

    • 白血球 (WBC) ≥ 2000 細胞/μL
    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1000 細胞/μL
    • 血小板数 (plt) ≥ 75,000/ µL
    • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • 絶対リンパ球数≧500細胞/μL

  • 腎臓

    • 血清クレアチニンOR
    • 計算されたクレアチニンクリアランス1 ≤ 1.5 x ULN ≥ 40 mL/分

  • 肝臓およびその他

    • ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）
    • AST2≦2.5×ULN
    • ALT2 ≤ 2.5 × ULN
    • アルカリホスファターゼ 2 ≤ 2.5 × ULN
    • アルブミン > 2.5 g/dL

  • 凝固

    • 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT)
    • -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN（低分子量ヘパリンまたはワルファリンによる予防的または治療的投薬を除く）
• -出産の可能性のある女性は、登録前の28日以内に尿または血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 注: 女性は、外科的に無菌である (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術を受けている) か、少なくとも 12 か月連続して自然に閉経後でない限り、出産の可能性があると見なされます。
• 妊娠可能な女性および男性は、インフォームドコンセントの時点から治療中止後120日まで、異性愛行為を控えるか、2つの効果的な避妊方法を使用する意思がある必要があります。 2 つの避妊法は、2 つのバリア法、またはバリア法とホルモン法で構成できます。
• -登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、被験者が研究の全期間にわたって研究手順を理解し、遵守する能力

除外基準:

• -ACCの管理のための全身チェックポイント阻害剤（PD-1、PD-L1、およびCTLA-4ターゲティングエージェントを含む）の以前の使用、非尿路上皮膀胱癌/上部管、非腺癌前立腺癌、陰茎癌または治療抵抗性の細菌-細胞腫瘍は除外されます

• -プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子（TNF）を含むがこれらに限定されない全身免疫抑制薬による治療 最初の研究投与から2週間以内の薬剤。

  • 急性の低用量の全身性免疫抑制薬を投与された被験者（急性の吐き気や癌関連の痛みのためのステロイドなど、10mg未満のプレドニゾン）は、最初の研究用量の2週間よりも早く登録される可能性があります。
  • ステロイドの生理学的補充用量で副腎不全の被験者が登録される場合があります（≤10 mgのプレドニゾン）。
  • 吸入、局所、眼または関節内コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイドの使用が許可されています。
• -最初の試験投与から3週間以内の化学療法、ホルモン療法、またはその他の治験療法による治療。 黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト/アンタゴニスト療法を受けている可能性のある前立腺の非腺癌の患者は、使用を続けることができます。 ACC患者の場合、ホルモン剤（ミトタンなど）は、必要に応じて内分泌関連の症状を制御する目的で許可されています.
• -症状の緩和のために投与された放射線の単一部分を除いて、最初の研究治療から14日以内の放射線療法。
• -脳、脊髄、または軟膜への既知の活動性転移。 放射線療法、放射線手術、または手術で治療され、最初の研究治療の少なくとも2週間臨床的に安定している患者は適格です。 治療反応を記録するために繰り返し画像を撮影する必要はありません。
• -ACC以外の悪性腫瘍、非尿路上皮膀胱/上部尿路癌、非腺癌前立腺癌、陰茎癌、治療抵抗性胚細胞腫瘍または泌尿生殖器の高悪性度神経内分泌癌/小細胞癌 5年以内の最初の研究治療を除く転移または死亡のリスクがごくわずかである、および/または予想される治癒結果で治療された患者（子宮頸部の上皮内癌、基底細胞または扁平上皮皮膚癌、局所前立腺癌を含むがこれらに限定されない）の非腺癌以外の悪性腫瘍を有する患者非尿路上皮膀胱癌以外の悪性腫瘍患者の場合、乳房の非浸潤性膀胱尿路上皮癌)。
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴。
• -ニボルマブまたはイピリムマブ製品のいずれかのコンポーネントに対する既知の過敏症。
• -全身性コルチコステロイド（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当）または免疫抑制薬を必要とする自己免疫疾患または症候群の活動的または最近の病歴（最初の研究投与から6か月以内）または以下を含むがこれらに限定されない：重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性狼瘡紅斑、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に伴う血管血栓症、ウェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎。 白斑、制御されたI型糖尿病、ホルモン補充療法のみを必要とする自己免疫性甲状腺炎による残存甲状腺機能低下症の被験者は、登録が許可されています。
• -コルチコステロイドによる治療を必要とする状態（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬 治験薬の初回投与から14日以内。 吸入、局所、眼球または関節内コルチコステロイドおよび副腎置換ステロイドの用量は、1日10 mg以下のプレドニゾン相当量で、活動性自己免疫疾患がない場合に許可されます。
• コントロールされていない副腎機能不全。
• -特発性肺線維症、器質化肺炎、薬剤誘発性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部CTのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。 -放射線分野における放射線肺炎の病歴は許可されます。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群の検査で陽性となった既知の病歴。
• -活動性または慢性のB型肝炎感染（スクリーニング時にB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陽性であると定義）。 -過去または解決されたB型肝炎感染の被験者（HBsAg検査が陰性であり、B型肝炎コア抗原検査に対する抗体が陽性であると定義）は適格です。 B型肝炎ウイルスDNAは、最初の治療開始前にB型肝炎コア抗体が陽性の被験者で取得する必要があります。
• アクティブな C 型肝炎感染。 -C型肝炎ウイルスDNAのPCRが陰性の場合、C型肝炎抗体検査が陽性の被験者は適格です。
• -最初の研究治療から2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質の受領。 -ルーチンの抗生物質予防（抜歯/処置のため）を受けている被験者は適格です。
• -全身治療を必要とする活動性感染症。
• -ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII以上などの重大な心血管疾患、過去3か月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、不安定狭心症、心臓血管形成術またはステント留置術の必要性、冠動脈バイパス移植手術、症候性末梢血管疾患。 -ステント留置術または冠動脈バイパス移植片で治療された既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、または左心室駆出率が50％未満の被験者は、最適化された安定したレジメンでなければなりません 治療する医師の意見、必要に応じて心臓専門医と相談してください。
• QTcF 間隔の延長は、男性で > 450 ミリ秒、女性で > 470 ミリ秒と定義されています。
• -不十分に制御された高血圧（収縮期血圧> 160 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHgとして定義）。 これらのパラメータを達成するための降圧療法は許可されています。
• -最初の試験投与から3か月以内の脳血管障害または一過性脳虚血発作の病歴。
• -重大な血管疾患（外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症など） 最初の試験投与から3か月以内。
• -出血素因または重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合） 最初の試験投与から4週間以内。
• -症候性の深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴 最初の試験投与から4週間以内。
• -最初の研究治療から6か月以内の腹部または気管食道瘻またはGI穿孔の病歴。
• 消化管閉塞の臨床徴候または症状、または定期的な非経口栄養または経管栄養の必要性。
• 腹腔穿刺または最近の外科的処置によって説明されない腹部の自由空気の証拠。
• 重篤な非治癒性または裂開性創傷または活動性潰瘍。
• -最初の研究治療から4週間以内の大手術。
• -グレード2（CTCAEバージョン4.0）またはベースラインに解決されていない以前の抗がん療法に起因する毒性の存在は、治験薬の投与前に重篤な合併症のリスクを課す可能性があります。
• -以前の同種幹細胞または固形臓器移植。