Nivolumabi yhdistettynä ipilimumabiin potilaille, joilla on pitkälle edenneet harvinaiset sukuelinten kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä (Liite A).
• Leikkauskelvoton pitkälle edennyt tai metastaattinen ACC, ei-uroteelinen virtsarakon/yläkanavasyöpä, ei-adenokarsinooma eturauhassyöpä, peniksen syöpä, hoitoon reagoimaton itusolukasvain tai korkealaatuinen neuroendokriininen karsinooma/pienisolusyöpä missä tahansa urogenitaalialueella. Puhdas määritellään yli 90 %:ksi, ja ne, joilla on osa uroteliaalista karsinoomaa tai eturauhasen adenokarsinoomaa, voidaan sisällyttää päätutkijan harkinnan mukaan. Jos metastaattinen biopsia osoittaa puhdasta varianttihistologiaa primaarisessa histologiassa, potilas on kelvollinen.
• tällä hetkellä vain virtsarakko ja neuroendokriiniset kohortit ovat avoinna

• Formaliinikiinnitettyjen, parafiiniin upotettujen (FFPE) arkistoitujen kasvainnäytteiden saatavuus, jos niitä on saatavilla, ja potilaan halukkuus tehdä pakollinen uusi kasvainbiopsia ennen hoidon aloittamista, ellei sitä todeta lääketieteellisesti vaaralliseksi tai mahdottomaksi.

  • Arkistoidun näytteen tulee sisältää riittävästi elävää kasvainkudosta, jos se on saatavilla.
  • Näyte voi koostua kudoslohkosta (suositeltava ja sen tulisi sisältää korkeimman luokan kasvain) tai vähintään 20 värjäämättömästä sarjaleikkeestä. Aspiraatio hienolla neulalla, harjaukset, solupelletit keuhkopussin effuusiosta, luuytimen aspiraatti/biopsia eivät ole hyväksyttäviä.
  • Pakollinen biopsia röntgenkuvauksen edetessä pyydetään potilailta, joilla on ensimmäinen vaste hoitoon ja jotka sen jälkeen etenevät RECIST-version 1.1 mukaisesti.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n määrittelemällä tavalla 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.

• Osoita elinten riittävää toimintaa. Kaikki seulontalaboratoriot on hankittava 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.

  • Hematologinen

    • Valkosolut (WBC) ≥ 2000 solua/µL
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000 solua/µL
    • Verihiutalemäärä (plt) ≥ 75 000/µL
    • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 500 solua/µL

  • Munuaiset

    • Seerumin kreatiniini TAI
    • Laskettu kreatiniinipuhdistuma1 ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min

  • Maksa ja muut

    • Bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
    • AST2 ≤ 2,5 × ULN
    • ALT2 ≤ 2,5 × ULN
    • Alkalinen fosfataasi2 ≤ 2,5 × ULN
    • Albumiini > 2,5 g/dl

  • Koagulaatio

    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT)
    • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (ellei profylaktisella tai terapeuttisella annostuksella pienimolekyylinen hepariini tai varfariini)
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista. HUOMAA: Naisia ​​pidetään hedelmällisessä iässä, elleivät he ole kirurgisesti steriilejä (joille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jos he ovat luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on oltava valmiita pidättäytymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tai käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisesta 120 päivään hoidon lopettamisen jälkeen. Nämä kaksi ehkäisymenetelmää voivat koostua kahdesta estemenetelmästä tai estemenetelmästä ja hormonaalisesta menetelmästä.
• Ilmoittautuneen lääkärin tai tutkimussuunnitelman haltijan määrittämän koehenkilön kyky ymmärtää ja noudattaa tutkimusmenettelyjä koko tutkimuksen ajan

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi systeemisten tarkistuspisteestäjien (mukaan lukien PD-1-, PD-L1- ja CTLA-4-kohdistavat aineet) käyttö ACC:n, ei-uroteelisyövän/yläkanavasyövän, ei-adenokarsinoomaisen eturauhassyövän, penissyövän tai hoitoon vastustuskykyisten bakteerien hoitoon -solukasvain on poissuljettu

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: prednisoni, deksametasoni, syklosporiini, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi, tuumorinekroositekijän (TNF) aineet 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta.

  • Koehenkilöt, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä, voidaan ottaa mukaan (kuten steroideja akuutin pahoinvoinnin tai syöpään liittyvän kivun hoitoon ≤ 10 mg prednisonia) voidaan ottaa mukaan aikaisemmin kuin 2 viikon kuluttua ensimmäisestä tutkimusannoksesta.
  • Potilaat, joilla on lisämunuaisten vajaatoiminta ja jotka saavat fysiologisia korvausannoksia steroideja, voidaan ottaa mukaan (≤ 10 mg prednisonia).
  • Inhaloitavien, paikallisten, okulaaristen tai nivelensisäisten kortikosteroidien ja mineralokortikoidien käyttö on sallittua.
• Hoito kemoterapialla, hormonihoidolla tai muulla tutkimushoidolla 3 viikon sisällä ensimmäisistä tutkimusannoksista. Potilaat, joilla ei ole eturauhasen adenokarsinooma ja jotka saattavat saada luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin agonisti/antagonistihoitoa, voivat jatkaa käyttöä. ACC-potilaille hormonaaliset aineet (esim. mitotaani) ovat sallittuja hormonaalisten oireiden hallintaan tarvittaessa.
• Sädehoito 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta, lukuun ottamatta yhtä säteilyfraktiota, joka on annettu oireiden lievittämiseksi.
• Tunnetut aktiiviset metastaasit aivoihin, selkäytimeen tai leptomeningseihin. Potilaat, joita hoidetaan sädehoidolla, sädekirurgialla tai leikkauksella ja jotka ovat kliinisesti stabiileja vähintään 2 viikon ajan ensimmäisestä tutkimushoidosta, ovat kelvollisia. Toistuvaa kuvantamista ei vaadita hoitovasteen dokumentoimiseksi.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin ACC, ei-uroteelinen virtsarakon/yläkanavasyöpä, ei-adenokarsinooma eturauhassyöpä, peniksen syöpä, hoitoon reagoimaton itusolukasvain tai urogenitaalinen korkealaatuinen neuroendokriininen syöpä/pienisolusyöpä 5 vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta, lukuun ottamatta potilaat, joilla on merkityksetön metastaasien tai kuoleman riski ja/tai joita hoidetaan odotetulla parantavalla tuloksella (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen kohdunkaulasyöpään, tyvi- tai levyepiteelisyöpään, paikallinen eturauhassyöpä potilaille, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin ei-adenokarsinooma eturauhanen, rintasyöpä in situ, ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon uroteliaalinen syöpä potilailla, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin ei-uroteelinen virtsarakon syöpä).
• Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiinille.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin nivolumabi- tai ipilimumabituotteen aineosalle.
• Mikä tahansa aktiivinen tai lähihistoria (6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta) autoimmuunisairaus tai -oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai immunosuppressiivisia lääkkeitä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, vaskulaarinen tromboosi, joka liittyy anti-fosfolipidioireyhtymään, Wegnerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti. Potilaat, joilla on vitiligo, hallinnassa oleva tyypin I diabetes, autoimmuunisesta kilpirauhastulehduksesta johtuva jäännöskilpirauhasen vajaatoiminta, jotka vaativat vain hormonikorvaushoitoa, voivat ilmoittautua.
• Mikä tahansa tila, joka vaatii hoitoa kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäinen prednisonia ekvivalentti) tai muulla immunosuppressiivisella lääkkeellä 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Inhaloitavat, paikalliset, okulaariset tai nivelensisäiset kortikosteroidit ja lisämunuaisen korvaavien steroidien annokset ≤ 10 mg päivittäisiä prednisoniekvivalenttia ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
• Hallitsematon lisämunuaisen vajaatoiminta.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoitunut keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän kuvantamis-TT:ssä. Aiempi säteilykeuhkotulehdus säteilykentällä on sallittu.
• Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta.
• Aktiivinen tai krooninen hepatiitti B -infektio (määritetään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) testiksi seulonnassa). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (määritellyllä negatiivinen HBsAg-testi ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenitestille), ovat kelvollisia. Hepatiitti B -viruksen DNA on hankittava potilailta, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine ennen hoidon ensimmäistä aloittamista.
• Aktiivinen hepatiitti C -infektio. Positiiviset hepatiitti C -vasta-ainetestit ovat kelvollisia, jos PCR on negatiivinen hepatiitti C -viruksen DNA:lle.
• Terapeuttisten oraalisten tai IV-antibioottien vastaanotto 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta. Potilaat, jotka saavat rutiininomaista antibioottiprofylaksia (hammaspoistot/toimenpiteet) ovat kelvollisia.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai suurempi, sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris, sydämen angioplastian tai stentoinnin tarve, sepelvaltimon ohitusleikkaus, oireinen ääreisverisuonisairaus. Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti ja joita hoidetaan stentauksella tai sepelvaltimon ohitussiirrolla, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, joka ei täytä yllä olevia kriteerejä, tai vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa, joka on hoitavan lääkärin mielestä optimoitu kardiologin kanssa tarvittaessa.
• QTcF-ajan pidentyminen miehillä > 450 ms ja naisilla > 470 ms.
• Riittämättömästi hallittu verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 160 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg). Verenpainetta alentava hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittu.
• Aiempi verisuonihäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 3 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta.
• Merkittävä verisuonisairaus (kuten kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 3 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta.
• Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (terapeuttisen antikoagulaation puuttuessa) 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta.
• Aiemmin oireinen syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta.
• Aiempi vatsan tai henkitorven fistula tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta.
• Kliiniset merkit tai oireet ruoansulatuskanavan tukkeutumisesta tai rutiininomaisen parenteraalisen ravitsemuksen tai letkuruokinnan tarpeesta.
• Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei ole selitetty paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä.
• Vakava, ei-parantuva tai irtoava haava tai aktiivinen haava.
• Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta.
• Aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta johtuvien toksisuuksien esiintyminen, jotka eivät ole parantuneet asteeseen 2 (CTCAE-versio 4.0) tai lähtötasoon, jotka voivat aiheuttaa vakavien komplikaatioiden riskin ennen tutkimuslääkkeen antamista,
• Aikaisempi allogeeninen kantasolun tai kiinteän elimen siirto.