Niwolumab w połączeniu z ipilimumabem u pacjentów z zaawansowanymi rzadkimi nowotworami układu moczowo-płciowego

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 w ciągu 28 dni przed rejestracją (Załącznik A).
• Nieoperacyjny zaawansowany lub przerzutowy ACC, nieurotelialny rak pęcherza moczowego / górnych dróg oddechowych, niegruczolakorakowy rak prostaty, rak prącia, oporny na leczenie guz zarodkowy lub rak neuroendokrynny / rak drobnokomórkowy wysokiego stopnia w dowolnym miejscu układu moczowo-płciowego. Czysta jest zdefiniowana jako >90%, a osoby z częścią raka urotelialnego lub gruczolakoraka prostaty mogą być włączone według uznania głównego badacza. W przypadku pierwotnej odmiany histologicznej, jeśli biopsja przerzutów wykazuje czysty wariant histologiczny, pacjent kwalifikuje się.
• w tym czasie otwarte są tylko kohorty pęcherza moczowego i neuroendokrynne

• Dostępność archiwalnych próbek guza utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE), jeśli są dostępne, oraz gotowość pacjenta do poddania się obowiązkowej świeżej biopsji guza przed rozpoczęciem leczenia, chyba że zostanie to uznane za niebezpieczne z medycznego punktu widzenia lub niewykonalne.

  • Próbka archiwalna, jeśli jest dostępna, musi zawierać odpowiednią, żywotną tkankę nowotworową.
  • Próbka może składać się z bloku tkanki (preferowany i powinien zawierać guz o najwyższym stopniu złośliwości) lub co najmniej 20 niebarwionych seryjnych skrawków. Aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, grudki komórkowe z wysięku opłucnowego, aspirat/biopsja szpiku kostnego są niedopuszczalne.
  • Obowiązkowa biopsja w czasie progresji radiologicznej będzie wymagana od pacjentów, u których wystąpiła początkowa odpowiedź na leczenie, a następnie nastąpiła progresja, jak określono w RECIST wersja 1.1.
• Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1 w ciągu 28 dni przed rejestracją.

• Wykazać odpowiednią funkcję narządów. Wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym leczeniem.

  • Hematologiczne

    • Białe krwinki (WBC) ≥ 2000 komórek/µL
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 komórek/µl
    • Liczba płytek krwi (plt) ≥ 75 000/µl
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 500 komórek/µl

  • Nerkowy

    • Kreatynina w surowicy LUB
    • Obliczony klirens kreatyniny1 ≤ 1,5 x GGN ≥ 40 ml/min

  • Wątroba i inne

    • Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
    • AST2 ≤ 2,5 × GGN
    • ALT2 ≤ 2,5 × GGN
    • Fosfataza alkaliczna2 ≤ 2,5 × GGN
    • Albumina > 2,5 g/dl

  • Koagulacja

    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT)
    • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN (chyba że zastosowano profilaktyczne lub terapeutyczne dawkowanie heparyny drobnocząsteczkowej lub warfaryny)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni przed rejestracją. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą być skłonni do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej lub stosowania 2 form skutecznej antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 120 dni po zakończeniu leczenia. Te dwie metody antykoncepcji mogą składać się z dwóch metod barierowych lub metody barierowej i metody hormonalnej.
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze stosowanie ogólnoustrojowych inhibitorów punktów kontrolnych (w tym środków ukierunkowanych na PD-1, PD-L1 i CTLA-4) w leczeniu ACC, raka pęcherza moczowego/górnego odcinka dróg moczowych nienależącego do urotelialnego raka, niegruczolakoraka prostaty, raka prącia lub opornego na leczenie drobnoustroju guz -komórkowy jest wykluczony

• Leczenie układowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi: prednizonem, deksametazonem, cyklosporyną, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem, lekami przeciwnowotworowymi (TNF) w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanej.

  • Osoby, które otrzymały doraźne, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce, mogą zostać włączone (takie jak sterydy stosowane w ostrych nudnościach lub bólu nowotworowym ≤ 10 mg prednizonu) mogą zostać włączone wcześniej niż 2 tygodnie po przyjęciu pierwszej dawki badanej.
  • Pacjenci z niewydolnością kory nadnerczy otrzymujący fizjologiczne zastępcze dawki steroidów mogą zostać włączeni (≤ 10 mg prednizonu).
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych, miejscowych, do oczu lub dostawowych kortykosteroidów i mineralokortykoidów.
• Leczenie chemioterapią, terapią hormonalną lub inną eksperymentalną terapią w ciągu 3 tygodni od podania pierwszych dawek w badaniu. Pacjenci z niegruczolakorakiem gruczołu krokowego, którzy mogą być leczeni agonistami/antagonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący, mogą kontynuować stosowanie. W przypadku pacjentów z ACC dozwolone jest stosowanie środków hormonalnych (np. mitotanu) w celu kontrolowania objawów związanych z układem hormonalnym, gdy jest to konieczne.
• Radioterapia w ciągu 14 dni od pierwszego leczenia w ramach badania, z wyjątkiem pojedynczej frakcji promieniowania podawanej w celu złagodzenia objawów.
• Znane aktywne przerzuty do mózgu, rdzenia kręgowego lub opon mózgowo-rdzeniowych. Kwalifikują się pacjenci, którzy są leczeni radioterapią, radiochirurgią lub operacją i stabilni klinicznie przez co najmniej 2 tygodnie pierwszego leczenia w ramach badania. Powtórne obrazowanie nie jest wymagane w celu udokumentowania odpowiedzi na leczenie.
• Nowotwory inne niż ACC, rak pęcherza moczowego/górnego odcinka dróg moczowych nienależący do urotelialnego, rak gruczołu krokowego niebędący gruczolakorakiem, rak prącia, oporny na leczenie guz zarodkowy lub rak neuroendokrynny/rak drobnokomórkowy układu moczowo-płciowego wysokiego stopnia w ciągu 5 lat od pierwszego leczenia w ramach badania, z wyjątkiem pacjentów z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu i/lub leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (w tym między innymi raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego u pacjentów z nowotworami złośliwymi innymi niż niegruczolakorak gruczołu krokowego, rak przewodowy in situ piersi, nieinwazyjny rak urotelialny pęcherza moczowego u pacjentów z nowotworami złośliwymi innymi niż rak pęcherza moczowego).
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białko fuzyjne.
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik niwolumabu lub ipilimumabu.
• Jakakolwiek czynna lub niedawno przebyta (w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanej) choroba autoimmunologiczna lub zespół wymagający ogólnoustrojowych kortykosteroidów (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub leków immunosupresyjnych, w tym między innymi: myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń układowy rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegnera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Osoby z bielactwem, kontrolowaną cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, wymagające jedynie hormonalnej terapii zastępczej, mogą się zapisać.
• Każdy stan wymagający leczenia kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku. Kortykosteroidy wziewne, miejscowe, do oczu lub dostawowo oraz kortykosteroidy zastępujące nadnercza w dawce ≤ 10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone pod warunkiem braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Niekontrolowana niedoczynność kory nadnerczy.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, zorganizowanego zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności.
• Czynna lub przewlekła infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego). Kwalifikują się osoby z przebytą lub ustającą infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowaną jako osoba z ujemnym wynikiem testu HBsAg i dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B). DNA wirusa zapalenia wątroby typu B należy pobrać od pacjentów z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B przed pierwszym rozpoczęciem leczenia.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C kwalifikują się, jeśli wynik testu PCR na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu C jest ujemny.
• Otrzymanie terapeutycznych antybiotyków doustnych lub dożylnych w ciągu 2 tygodni od pierwszego leczenia w ramach badania. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący rutynową profilaktykę antybiotykową (w przypadku ekstrakcji/zabiegów dentystycznych).
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak klasa III lub wyższa według New York Heart Association (NYHA), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca, niestabilna dusznica bolesna, konieczność angioplastyki serca lub stentowania, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, objawowa choroba naczyń obwodowych. Pacjenci z rozpoznaną chorobą wieńcową leczeni za pomocą stentowania lub pomostowania aortalno-wieńcowego, zastoinowa niewydolność serca niespełniająca powyższych kryteriów lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego , w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
• Wydłużenie odstępu QTcF zdefiniowane jako > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet.
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg). Dozwolona jest terapia przeciwnadciśnieniowa w celu osiągnięcia tych parametrów.
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki badanej.
• Poważna choroba naczyniowa (taka jak tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki badanej.
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanej.
• Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanej.
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy od pierwszego leczenia w ramach badania.
• Kliniczne oznaki lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę.
• Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny.
• Poważna, niegojąca się lub łuszcząca się rana lub aktywny wrzód.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od pierwszego leczenia w ramach badania.
• Obecność jakichkolwiek toksyczności przypisywanych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie zostały rozwiązane do stopnia 2 (CTCAE wersja 4.0) lub wartości wyjściowych, które mogą stwarzać ryzyko wystąpienia poważnych powikłań przed podaniem badanego leku,
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.