Nivolumab gecombineerd met ipilimumab voor patiënten met gevorderde zeldzame urogenitale tumoren

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van ≤ 2 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie (bijlage A).
• Niet-reseceerbaar gevorderd of gemetastaseerd ACC, niet-urotheliale blaas-/bovenste-kanaalkanker, niet-adenocarcinoom prostaatkanker, peniskanker, behandelingsrefractaire kiemceltumor of een hooggradig neuro-endocrien carcinoom/kleincellig carcinoom van een urogenitaal lokalisatie. Zuiver wordt gedefinieerd als >90% en degenen met een deel van urotheelcarcinoom of prostaatadenocarcinoom kunnen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker worden opgenomen. Met variante histologie in de primaire, als metastatische biopsie pure variante histologie laat zien, komt de patiënt in aanmerking.
• op dit moment zijn alleen de blaas en neuro-endocriene cohorten open

• Beschikbaarheid van in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) gearchiveerde tumorspecimens, indien beschikbaar, en de bereidheid van de proefpersoon om verplichte nieuwe tumorbiopsie te ondergaan voorafgaand aan de start van de behandeling, tenzij medisch onveilig of niet haalbaar wordt bepaald.

  • Het archiefmonster moet, indien beschikbaar, voldoende levensvatbaar tumorweefsel bevatten.
  • Het monster kan bestaan ​​uit een weefselblok (bij voorkeur en moet de hoogste tumorgraad bevatten) of uit ten minste 20 ongekleurde seriële secties. Aspiratie met fijne naalden, borstelen, celpellets van pleurale effusie, beenmergaspiraat/biopsie zijn niet acceptabel.
  • Een verplichte biopsie op het moment van radiografische progressie zal worden aangevraagd bij patiënten die in eerste instantie op de behandeling reageren en vervolgens vooruitgang boeken zoals bepaald door RECIST versie 1.1.
• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.

• Demonstreer een adequate orgaanfunctie. Alle screeningslabs moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling worden verkregen.

  • Hematologisch

    • Witte bloedcellen (WBC) ≥ 2000 cellen/µL
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000 cellen/µL
    • Aantal bloedplaatjes (plt) ≥ 75.000/ µL
    • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 500 cellen/µL

  • Nier

    • Serumcreatinine OF
    • Berekende creatinineklaring1 ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min

  • Hepatisch en anders

    • Bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN)
    • AST2 ≤ 2,5 × ULN
    • ALT2 ≤ 2,5 × ULN
    • Alkalische fosfatase2 ≤ 2,5 × ULN
    • Albumine > 2,5 g/dL

  • Coagulatie

    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT)
    • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (tenzij bij profylactische of therapeutische dosering met laagmoleculaire heparine of warfarine)
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten of om 2 vormen van effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 120 dagen na stopzetting van de behandeling. De twee anticonceptiemethoden kunnen bestaan ​​uit twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode.
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaand gebruik van systemische checkpoint-remmers (waaronder PD-1, PD-L1 en CTLA-4 targeting agents) voor de behandeling van ACC, niet-urotheliale blaaskanker/bovenste tractus, niet-adenocarcinoom prostaatkanker, peniskanker of behandelingsrefractaire kiem -celtumor is uitgesloten

• Behandeling met systemische immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot: prednison, dexamethason, ciclosporine, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, antitumornecrosefactor (TNF)-middelen binnen 2 weken na de eerste onderzoeksdosis.

  • Proefpersonen die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressiva hebben gekregen, kunnen worden ingeschreven (zoals steroïden voor acute misselijkheid of kankergerelateerde pijn ≤ 10 mg prednison), misschien eerder dan 2 weken na de eerste studiedosis.
  • Proefpersonen met bijnierinsufficiëntie op fysiologische vervangende doses steroïden kunnen worden ingeschreven (≤ 10 mg prednison).
  • Het gebruik van inhalatie-, topicale, oculaire of intra-articulaire corticosteroïden en mineralocorticoïden is toegestaan.
• Behandeling met chemotherapie, hormoontherapie of andere experimentele therapie binnen 3 weken na de eerste studiedoses. Patiënten met niet-adenocarcinoom van de prostaat die mogelijk op luteïniserend hormoon-releasing hormoon-agonist/antagonist-therapie staan, kunnen het gebruik voortzetten. Voor ACC-patiënten zijn hormonale middelen (bijv. mitotaan) toegestaan ​​om, indien nodig, hormoongerelateerde symptomen onder controle te houden.
• Radiotherapie binnen 14 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling, met uitzondering van een enkele fractie van de straling die wordt toegediend om de symptomen te verlichten.
• Bekende actieve uitzaaiingen naar de hersenen, het ruggenmerg of leptomeningen. Patiënten die worden behandeld met radiotherapie, radiochirurgie of chirurgie en klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 2 weken van de eerste onderzoeksbehandeling, komen in aanmerking. Herhaalde beeldvorming is niet vereist om de respons op de behandeling te documenteren.
• Andere maligniteiten dan ACC, niet-urotheliale blaas-/bovenste-kanaalkanker, niet-adenocarcinoom prostaatkanker, peniskanker, behandeling refractaire kiemceltumor of genito-urinair hooggradig neuro-endocrien carcinoom/kleincellig carcinoom binnen 5 jaar na eerste onderzoeksbehandeling met uitzondering van patiënten met een verwaarloosbaar risico op metastasen of overlijden en/of behandeld met een verwacht curatief resultaat (inclusief maar niet beperkt tot carcinoma in situ van de cervix, basale of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker voor patiënten met andere maligniteiten dan non-adenocarcinoom van de prostaat, ductaal carcinoom in situ van de borst, niet-spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas voor patiënten met andere maligniteiten dan niet-urotheliale blaaskanker).
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van het product nivolumab of ipilimumab.
• Elke actieve of recente geschiedenis (binnen 6 maanden na de eerste studiedosis) van auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of immunosuppressiva nodig zijn, waaronder maar niet beperkt tot: myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, ziekte van Wegner, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Proefpersonen met vitiligo, gecontroleerde diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immune thyroïditis die alleen hormoonvervangingstherapie nodig hebben, mogen zich inschrijven.
• Elke aandoening die behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde, topische, oculaire of intra-articulaire corticosteroïden en bijniervervangende steroïddoses ≤ 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, georganiseerde pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT van de borst. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld is toegestaan.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
• Actieve of chronische hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening). Onderwerpen met een verleden of een verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antistof tegen de hepatitis B-kernantigeentest) komen in aanmerking. Hepatitis B-viraal DNA moet worden verkregen bij proefpersonen met positieve hepatitis B-kernantilichamen voordat de eerste behandeling start.
• Actieve hepatitis C-infectie. Onderwerpen positieve hepatitis C-antilichaamtest komen in aanmerking als PCR negatief is voor hepatitis C viraal DNA.
• Ontvangst van therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken na de eerste onderzoeksbehandeling. Proefpersonen die routinematig antibiotische profylaxe krijgen (voor tandextracties/-procedures) komen in aanmerking.
• Actieve infectie die systemische behandeling vereist.
• Significante cardiovasculaire aandoeningen zoals New York Heart Association (NYHA) klasse III of hoger, myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, onstabiele aritmieën, onstabiele angina pectoris, noodzaak van cardiale angioplastiek of stenting, bypassoperatie van de kransslagader, symptomatische perifere vasculaire ziekte. Proefpersonen met een bekende coronaire hartziekte die worden behandeld met een stenting of coronaire bypass-transplantaat, congestief hartfalen dat niet aan de bovenstaande criteria voldoet, of een linkerventrikel-ejectiefractie < 50% moeten een stabiel regime volgen dat naar de mening van de behandelend arts is geoptimaliseerd eventueel in overleg met een cardioloog.
• Verlenging van het QTcF-interval gedefinieerd als > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen.
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg). Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
• Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 3 maanden na de eerste studiedosis.
• Significante vasculaire ziekte (zoals aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 3 maanden na de eerste studiedosis.
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische anticoagulatie) binnen 4 weken na de eerste onderzoeksdosis.
• Geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen 4 weken na de eerste studiedosis.
• Geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel of GI-perforatie binnen 6 maanden na de eerste onderzoeksbehandeling.
• Klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale voeding of sondevoeding.
• Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.
• Ernstige, niet-genezende of openspringende wond of actieve zweer.
• Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken na de eerste onderzoeksbehandeling.
• Aanwezigheid van enige toxiciteit toegeschreven aan eerdere antikankertherapie die niet is opgelost tot graad 2 (CTCAE versie 4.0) of basislijn die een risico op ernstige complicaties kan opleveren vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel,
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.