Nivolumab combinato con ipilimumab per pazienti con tumori genitourinari rari avanzati

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤ 2 entro 28 giorni prima della registrazione (Appendice A).
• ACC avanzato o metastatico non resecabile, carcinoma della vescica/del tratto superiore non uroteliale, carcinoma della prostata non adenocarcinoma, carcinoma del pene, tumore a cellule germinali refrattario al trattamento o carcinoma neuroendocrino di alto grado/carcinoma a piccole cellule di qualsiasi sito genito-urinario. Puro è definito come> 90% e quelli con una porzione di carcinoma uroteliale o adenocarcinoma prostatico possono essere inclusi a discrezione del ricercatore principale. Con variante istologica nel primario, se la biopsia metastatica mostra pura variante istologica, il paziente è idoneo.
• in questo momento sono aperte solo le coorti vescicali e neuroendocrine

• Disponibilità di campioni di tumore d'archivio fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE), se disponibili, e disponibilità del soggetto a sottoporsi a biopsia tumorale fresca obbligatoria prima dell'inizio del trattamento, a meno che non sia determinato dal punto di vista medico non sicuro o non fattibile.

  • Il campione d'archivio, quando disponibile, deve contenere un adeguato tessuto tumorale vitale.
  • Il campione può consistere in un blocco di tessuto (preferibilmente e dovrebbe contenere il più alto grado di tumore) o almeno 20 sezioni seriali non colorate. L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico, l'aspirato/biopsia del midollo osseo non sono accettabili.
  • Una biopsia obbligatoria al momento della progressione radiografica sarà richiesta ai pazienti che hanno una risposta iniziale al trattamento e successivamente progrediscono come determinato dalla versione RECIST 1.1.
• Malattia misurabile come definita da RECIST 1.1 entro 28 giorni prima della registrazione.

• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio.

  • Ematologico

    • Globuli bianchi (WBC) ≥ 2000 cellule/µL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/µL
    • Conta piastrinica (plt) ≥ 75.000/μL
    • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • Conta linfocitaria assoluta ≥ 500 cellule/µL

  • Renale

    • Creatinina sierica OPPURE
    • Clearance della creatinina calcolata1 ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 mL/min

  • Epatico e altro

    • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
    • AST2 ≤ 2,5 × ULN
    • ALT2 ≤ 2,5 × ULN
    • Fosfatasi alcalina2 ≤ 2,5 × ULN
    • Albumina > 2,5 g/dL

  • Coagulazione

    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT)
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (a meno che non si tratti di dosaggio profilattico o terapeutico con eparina a basso peso molecolare o warfarin)
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni prima della registrazione. NOTA: le donne sono considerate in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi
• Le donne in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato fino a 120 giorni dopo l'interruzione del trattamento. I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio

Criteri di esclusione:

• Uso precedente di inibitori del checkpoint sistemico (inclusi agenti mirati a PD-1, PD-L1 e CTLA-4) per la gestione di ACC, carcinoma della vescica non uroteliale/tratto superiore, carcinoma della prostata non adenocarcinoma, carcinoma del pene o germe refrattario al trattamento tumore a cellule è escluso

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici inclusi ma non limitati a: prednisone, desametasone, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, talidomide, agenti del fattore di necrosi antitumorale (TNF) entro 2 settimane dalla prima dose dello studio.

  • I soggetti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio acuto possono essere arruolati (come steroidi per nausea acuta o dolore correlato al cancro ≤ 10 mg di prednisone) possono essere arruolati prima di 2 settimane dalla prima dose dello studio.
  • Possono essere arruolati soggetti con insufficienza surrenalica in terapia con dosi fisiologiche sostitutive di steroidi (≤ 10 mg di prednisone).
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria, topica, oculare o intrarticolare.
• - Trattamento con chemioterapia, terapia ormonale o altra terapia sperimentale entro 3 settimane dalle prime dosi dello studio. I pazienti con non-adenocarcinoma della prostata che potrebbero essere in terapia con agonisti/antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante possono continuare l'uso. Per i pazienti con ACC, gli agenti ormonali (ad esempio il mitotano) sono consentiti allo scopo di controllare i sintomi correlati al sistema endocrino quando necessario.
• Radioterapia entro 14 giorni dal primo trattamento in studio ad eccezione di una singola frazione di radiazioni somministrate per palliare i sintomi.
• Metastasi attive note al cervello, al midollo spinale o leptomeningi. Sono ammissibili i pazienti trattati con radioterapia, radiochirurgia o chirurgia e clinicamente stabili per almeno 2 settimane dal primo trattamento in studio. Non è necessario ripetere l'imaging per documentare la risposta al trattamento.
• Tumori maligni diversi dall'ACC, carcinoma non uroteliale della vescica/del tratto superiore, carcinoma prostatico non adenocarcinoma, carcinoma del pene, tumore a cellule germinali refrattario al trattamento o carcinoma neuroendocrino genitourinario di alto grado/carcinoma a piccole cellule entro 5 anni dal primo trattamento in studio ad eccezione di quelli con rischio trascurabile di metastasi o morte e/o trattati con esito curativo atteso (incluso ma non limitato a carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato per pazienti con tumori maligni diversi dal non-adenocarcinoma del prostata, carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo della vescica per i pazienti con tumori maligni diversi dal carcinoma della vescica non uroteliale).
• Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alla proteina di fusione.
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto nivolumab o ipilimumab.
• Qualsiasi storia attiva o recente (entro 6 mesi dalla prima dose dello studio) di malattia o sindrome autoimmune che richieda corticosteroidi sistemici (>10 mg al giorno di prednisone equivalente) o farmaci immunosoppressori inclusi ma non limitati a: miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus sistemico eritematoso, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegner, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Sono ammessi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I controllato, ipotiroidismo residuo da tiroidite autoimmune che richiedano solo terapia ormonale sostitutiva.
• - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. I corticosteroidi per via inalatoria, topica, oculare o intra-articolare e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi ≤ 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Insufficienza surrenalica incontrollata.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening TC del torace. È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
• Infezione da epatite B attiva o cronica (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening). I soggetti con infezione da epatite B passata o risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e anticorpi positivi al test dell'antigene core dell'epatite B) sono idonei. Il DNA virale dell'epatite B deve essere ottenuto nei soggetti con anticorpo core dell'epatite B positivo prima dell'inizio del primo trattamento.
• Infezione attiva da epatite C. I soggetti positivi al test anticorpale per l'epatite C sono idonei se la PCR è negativa per il DNA virale dell'epatite C.
• Ricezione di antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane dal primo trattamento in studio. Sono ammissibili i soggetti che ricevono la profilassi antibiotica di routine (per estrazioni/procedure dentali).
• Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico.
• - Malattie cardiovascolari significative come New York Heart Association (NYHA) classe III o superiore, infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, aritmie instabili, angina instabile, necessità di angioplastica cardiaca o stent, intervento chirurgico di by-pass dell'arteria coronaria, malattia vascolare periferica sintomatica. Soggetti con malattia coronarica nota trattata con innesto di stent o by-pass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfa i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono seguire un regime stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante , in consultazione con un cardiologo quando appropriato.
• Prolungamento dell'intervallo QTcF definito come > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine.
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg). È consentita la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri.
• Storia di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 3 mesi dalla prima dose dello studio.
• - Malattia vascolare significativa (come aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 3 mesi dalla prima dose dello studio.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante) entro 4 settimane dalla prima dose dello studio.
• Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare entro 4 settimane dalla prima dose di studio.
• Storia di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione GI entro 6 mesi dal primo trattamento in studio.
• Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di nutrizione parenterale di routine o alimentazione tramite sondino.
• Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.
• Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente o ulcera attiva.
• Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane dal primo trattamento in studio.
• Presenza di qualsiasi tossicità attribuita a una precedente terapia antitumorale che non è stata risolta al grado 2 (CTCAE versione 4.0) o al basale che potrebbe comportare il rischio di gravi complicanze prima della somministrazione del farmaco in studio,
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.