La pharmacométrie pour faire progresser de nouveaux schémas thérapeutiques pour la tuberculose résistante aux médicaments et la tuberculose pandr (PandrTB)

PandrTB est une étude observationnelle imbriquée dans les essais endTB (une étude randomisée qui évaluera cinq régimes d'épargne injectables de 9 mois) et endTB-Q (et ECR évaluant un régime oral à 4 médicaments administré pendant 6 ou 9 mois). Ces essais fournissent des preuves à l'appui de la transformation du traitement de la tuberculose multirésistante. Dans le cadre de PandrTB : les concentrations plasmatiques des médicaments du bras expérimental (les médicaments nouveaux et réaffectés bédaquiline, delamanide, clofazimine et linézolide, ainsi que la lévofloxacine, la moxifloxacine et le pyrazinamide) seront mesurées ; Les CMI seront déterminées dans les isolats de référence ; et les cultures MGIT, en plus de celles de l'étude endTB, seront réalisées aux semaines 6 et 10. Des modèles non linéaires à effets mixtes décriront la pharmacocinétique de population des médicaments et un modèle pharmacodynamique (PD) de la réponse au traitement de la charge de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) au fil du temps. Les méthodes de partition récursive évalueront les mesures de base de la CMI et de la pharmacocinétique en tant que moteurs de la réponse au traitement (comme décrit par les paramètres du modèle PD de la réponse initiale au traitement de la charge de Mtb au fil du temps, et les critères d'évaluation de l'essai endTB : temps de conversion de la culture, résultats à plus long terme , et acquisition de résistance phénotypique). Ainsi, les médicaments clés et les seuils d'exposition aux médicaments plasmatiques pour l'activité seront définis, et la synergie ou l'antagonisme dépendant de l'exposition identifié. Les risques de toxicités (tels qu'évalués dans l'étude endTB) seront estimés en fonction de l'exposition plasmatique aux médicaments et des comorbidités importantes (y compris l'infection par le VIH). Ainsi, les analyses PK-efficacité et PK-toxicité permettront de définir des expositions plasmatiques cibles aux médicaments. Les simulations prédiront les doses optimales. Pour faire progresser la compréhension de la pénétration des médicaments, nous développerons des approches pour mesurer les concentrations plasmatiques de médicaments libres. Les interactions médicamenteuses seront décrites. Ainsi, PandrTB indiquera comment utiliser au mieux ces médicaments nouveaux et réutilisés en combinaison, pour créer les schémas thérapeutiques les plus efficaces et les moins toxiques tout en minimisant le développement d'une résistance supplémentaire aux médicaments.