Farmakometri för att utveckla nya regimer för läkemedelsresistent tuberkulos-PandrTB tuberkulos (PandrTB)

PandrTB är en observationsstudie inbyggd i endTB (en randomiserad studie som kommer att utvärdera fem 9-månaders, injicerbara regimer) och endTB-Q (och RCT som utvärderar en 4-läkemedelsbehandling som ges under 6 eller 9 månader). Dessa försök ger bevis för att stödja transformationen av MDR-TB-behandling. Som en del av PandrTB: plasmakoncentrationerna av de experimentella läkemedlen (de nya och återanvända läkemedlen bedaquilin, delamanid, klofazimin och linezolid, samt levofloxacin, moxifloxacin och pyrazinamid) kommer att mätas; MIC kommer att bestämmas i baslinjeisolat; och MGIT-kulturer, utöver de i endTB-studien, kommer att utföras i veckorna 6 och 10. Icke-linjära blandade effekter modeller kommer att beskriva populationens PK av läkemedlen och en farmakodynamisk (PD) modell av behandlingssvar av Mycobacterium tuberculosis (Mtb) belastning över tid. Rekursiva partitioneringsmetoder kommer att utvärdera baslinje-MIC och PK-mått som drivkrafter för behandlingssvar (som beskrivs av parametrarna i PD-modellen för initial behandlingssvar av Mtb-belastning över tid, och endpoints för slutTB-försöket: tid till kulturomvandling, långsiktiga resultat och förvärv av fenotypisk resistens). Således kommer de viktigaste trösklarna för exponering av läkemedel och plasmaläkemedel för aktivitet att definieras och exponeringsberoende synergier eller antagonism identifieras. Riskerna för toxicitet (som bedömts i endTB-studien) kommer att uppskattas genom plasmaläkemedelsexponering och viktig komorbiditet (inklusive HIV-infektion). På detta sätt kommer PK-effekt- och PK-toxicitetsanalyserna att möjliggöra definition av målplasmaläkemedelsexponeringar. Simuleringar kommer att förutsäga optimala doser. För att främja förståelsen av läkemedelspenetration kommer vi att utveckla metoder för att mäta fria läkemedelsplasmakoncentrationer. Läkemedels-läkemedelsinteraktioner kommer att beskrivas. Således kommer PandrTB att informera om hur man bäst använder dessa nya och återanvända läkemedel i kombination för att skapa de mest effektiva och minst toxiska regimerna samtidigt som utvecklingen av ytterligare läkemedelsresistens minimeras.