Farmakometrie pro pokrok v nových režimech pro tuberkulózu rezistentní vůči lékům - PandrTB tuberkulózu (PandrTB)

PandrTB je observační studie vnořená do studií endTB (randomizovaná studie, která vyhodnotí pět 9měsíčních, injekčně šetřících režimů) a endTB-Q (a RCT hodnotící perorální režim se 4 léky podávanými po dobu 6 nebo 9 měsíců). Tyto studie poskytují důkazy na podporu transformace léčby MDR-TB. V rámci PandrTB: budou měřeny plazmatické koncentrace léčiv v experimentálním rameni (nové a přepracované léky bedaquilin, delamanid, klofazimin a linezolid, stejně jako levofloxacin, moxifloxacin a pyrazinamid); MIC budou stanoveny ve výchozích izolátech; a kultivace MGIT, kromě těch ve studii endTB, budou provedeny v 6. a 10. týdnu. Nelineární modely se smíšenými účinky budou popisovat populační PK léků a farmakodynamický (PD) model léčebné odpovědi zátěže Mycobacterium tuberculosis (Mtb) v průběhu času. Metody rekurzivního dělení vyhodnotí základní hodnoty MIC a PK jako hnací síly léčebné odpovědi (jak je popsáno parametry PD modelu počáteční léčebné odpovědi Mtb zátěže v průběhu času a koncovými body koncové TB studie: doba do konverze kultury, dlouhodobější výsledky a získání fenotypové rezistence). Budou tedy definovány klíčové prahové hodnoty expozice léčivům a léčivu v plazmě pro aktivitu a identifikována synergie nebo antagonismus závislý na expozici. Rizika toxicit (jak bylo hodnoceno ve studii endTB) budou odhadnuta podle expozice léčivu v plazmě a důležité komorbidity (včetně infekce HIV). Tímto způsobem analýzy PK účinnosti a PK toxicity umožní definovat cílové plazmatické expozice léčivu. Simulace předpovídají optimální dávky. Abychom lépe pochopili penetraci léčiv, vyvineme přístupy k měření koncentrací volného léčiva v plazmě. Budou popsány lékové interakce. PandrTB tedy bude informovat, jak nejlépe používat tyto nové a přepracované léky v kombinaci, aby se vytvořily nejúčinnější a nejméně toxické režimy a zároveň minimalizoval vývoj další lékové rezistence.