Pharmakometrie zur Weiterentwicklung neuartiger Therapien für arzneimittelresistente Tuberkulose-PandrTB Tuberkulose (PandrTB)

PandrTB ist eine Beobachtungsstudie, die in die Studien endTB (eine randomisierte Studie, die fünf 9-monatige, injizierbare Therapien einsparen wird) und endTB-Q (und RCT, die eine orale Therapie mit 4 Medikamenten für 6 oder 9 Monate bewertet) eingebettet ist. Diese Studien liefern Beweise, um die Transformation der MDR-TB-Behandlung zu unterstützen. Im Rahmen von PandrTB: Die Plasmakonzentrationen der Medikamente des Versuchsarms (die neuen und umfunktionierten Medikamente Bedaquilin, Delamanid, Clofazimin und Linezolid sowie Levofloxacin, Moxifloxacin und Pyrazinamid) werden gemessen; MICs werden in Baseline-Isolaten bestimmt; und MGIT-Kulturen, zusätzlich zu denen in der endTB-Studie, werden in den Wochen 6 und 10 durchgeführt. Nichtlineare Mixed-Effects-Modelle werden die Populations-PK der Medikamente und ein pharmakodynamisches (PD)-Modell des Behandlungsansprechens der Belastung durch Mycobacterium tuberculosis (Mtb) im Laufe der Zeit beschreiben. Rekursive Partitionierungsmethoden bewerten die MHK- und PK-Maßnahmen zu Studienbeginn als Treiber des Behandlungsansprechens (wie durch die Parameter des PD-Modells des anfänglichen Behandlungsansprechens der Mtb-Belastung im Laufe der Zeit und die Endpunkte der endTB-Studie beschrieben: Zeit bis zur Kulturumwandlung, längerfristige Ergebnisse und Erwerb phänotypischer Resistenz). Somit werden die wichtigsten Arzneimittel- und Plasma-Arzneistoff-Expositionsschwellenwerte für die Aktivität definiert und expositionsabhängige Synergien oder Antagonismen identifiziert. Die Toxizitätsrisiken (wie in der EndTB-Studie bewertet) werden anhand der Arzneimittelexposition im Plasma und wichtiger Komorbidität (einschließlich HIV-Infektion) abgeschätzt. Auf diese Weise ermöglichen die PK-Wirksamkeits- und PK-Toxizitätsanalysen die Definition von Zielplasma-Medikamentenexpositionen. Simulationen werden optimale Dosen vorhersagen. Um das Verständnis der Wirkstoffpenetration zu verbessern, werden wir Ansätze entwickeln, um Plasmakonzentrationen freier Wirkstoffe zu messen. Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln werden beschrieben. Daher wird PandrTB darüber informieren, wie diese neuen und umfunktionierten Arzneimittel am besten in Kombination verwendet werden können, um die wirksamsten und am wenigsten toxischen Therapien zu erstellen und gleichzeitig die Entwicklung weiterer Arzneimittelresistenzen zu minimieren.