Étude du pembrolizumab après une intervention chirurgicale chez des patients atteints de tumeurs solides à instabilité microsatellite élevée (MSI-H)

Critère d'intégration:

• 18 ans ou plus
• Statut de performance ECOG 0-1
• Toute tumeur solide avec MSI ou MRD par test IHC, PCR ou NGS. La confirmation par le MSKCC du statut MSI-H/MRD n'est pas obligatoire avant l'inscription et le traitement dans l'étude. Pour les patients avec des tests externes, si suffisamment de tissu est disponible, le NGS sera répété au MSKCC et n'aura pas d'impact sur l'éligibilité du patient.
• Doit avoir un test génétique de l'ADN de la tumeur primaire pour les altérations génomiques somatiques sur un minimum de 50 gènes.
• Doit avoir subi une résection chirurgicale curative complète (R0)
• Doit avoir terminé une chirurgie standard de soins (SOC), une thérapie néoadjuvante ou adjuvante
• Pour être éligibles au traitement par pembrolizumab ou placebo, les patients doivent avoir un ADNc positif (tel que défini à la section 7.0) dans les 4 mois suivant la fin du traitement standard approprié (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie, le cas échéant). Notez que si le ctDNA a un résultat négatif, le ctDNA peut être retesté jusqu'à 3 mois plus tard, dans les 9 mois suivant la fin du traitement standard.
• Les patients doivent signer un consentement éclairé dans les 4 semaines suivant le résultat positif de l'ADNct. Les 4 semaines sont considérées à partir de la date à laquelle le ctDNA est obtenu, et non à la date à laquelle il est prélevé.

• Démontrer un fonctionnement adéquat des organes :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000 / mcL
  • Hémoglobine ≥9 g/dL
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN. Sauf les patients atteints de la maladie de Gilbert (≤3x LSN)
  • AST et ALT ≤ 2,5 X LSN
  • Albumine ≥3 mg/dL

Critère d'exclusion:

• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables graves (tels que déterminés par le médecin traitant) liés à la chirurgie.
• Présence d'une maladie métastatique ou récurrente.
• A eu une résection R1 (tumeur résiduelle microscopique) ou R2 (tumeur résiduelle macroscopique à la marge de résection).
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, dexaméthasone contenant un régime antiémétique ou des stéroïdes comme prémédication de contraste pour tomodensitométrie) peuvent être inscrits.
• L'utilisation de corticostéroïdes et de minéralocorticoïdes inhalés (par exemple, la fludrocortisone) chez les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis)
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients

• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

  o Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.

• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite] ; myasthénie grave ; maladie de Basedow ; polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite) au cours des 3 dernières années précédant le début de traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • - Sujets atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif ou psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.

  o Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

• Ne veut pas donner son consentement éclairé écrit, ne veut pas participer ou est incapable de se conformer au protocole pendant la durée de l'étude.