Estudio de pembrolizumab después de la cirugía en pacientes con tumores sólidos de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H)

Criterios de inclusión:

• 18 años o más
• Estado funcional ECOG 0-1
• Cualquier tumor sólido con MSI o MRD por IHC, PCR o NGS. La confirmación de MSKCC del estado de MSI-H/MRD no es obligatoria antes de la inscripción y el tratamiento en el estudio. Para los pacientes con pruebas externas, si hay suficiente tejido disponible, la NGS se repetirá en el MSKCC y no afectará la elegibilidad del paciente.
• Debe tener pruebas genéticas de ADN del tumor primario para detectar alteraciones genómicas somáticas en un mínimo de 50 genes.
• Debe haber sido sometido a una resección quirúrgica curativa completa (R0)
• Debe haber completado la cirugía estándar de atención (SOC), terapia neoadyuvante o adyuvante
• Para ser elegible para la terapia con pembrolizumab o placebo, los pacientes deben tener ctDNA positivo (como se define en la sección 7.0) dentro de los 4 meses posteriores a la finalización de la terapia de atención estándar adecuada (cirugía, quimioterapia, radiación, según corresponda). Tenga en cuenta que si el ctDNA tiene un resultado negativo, el ctDNA se puede volver a analizar hasta 3 meses después, dentro de los 9 meses posteriores a la finalización de la terapia estándar.
• Los pacientes deben firmar un consentimiento informado dentro de las 4 semanas posteriores al resultado positivo de ctDNA. Las 4 semanas se consideran desde la fecha en que se obtiene el ctDNA, y no desde la fecha en que se extrae.

• Demostrar función adecuada de los órganos:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
  • Creatinina sérica ≤1.5 X límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN. Excepto pacientes con enfermedad de Gilbert (≤3x LSN)
  • AST y ALT ≤ 2,5 X LSN
  • Albúmina ≥3 mg/dL

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos graves (según lo determinado por el médico tratante) relacionados con la cirugía.
• Presencia de enfermedad metastásica o recurrente.
• Tuvo resección R1 (tumor residual microscópico) o R2 (tumor residual macroscópico en el margen de resección).
• Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., régimen antiemético que contiene dexametasona o esteroides como premedicación con contraste para tomografías computarizadas) pueden inscribirse.
• Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

  o Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.

• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis], miastenia grave, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis) en los últimos 3 años antes del inicio de tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Sujetos con vitíligo o alopecia
  • Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

  o Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• No está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito, no está dispuesto a participar o no puede cumplir con el protocolo durante la duración del estudio.