Étude à dose unique et à doses multiples pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de LOU064

Critère d'intégration:

1. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute évaluation.

2. Sujets masculins et féminins en bonne santé âgés de 18 à 65 ans (inclus) et en bonne santé générale, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'électrocardiogramme et les tests de laboratoire lors du dépistage. Les sujets en bonne santé pour participer à la partie 2 ou à la partie 4 doivent en outre avoir une diathèse atopique pour être éligibles à ces parties d'étude spécifiques. Les volontaires sains atopiques doivent avoir un test cutané positif à un allergène connu lors du dépistage (diathèse atopique) mais doivent être cliniquement asymptomatiques et ne nécessiter aucun médicament systémique. Pour participer à la partie 6, les sujets doivent en outre avoir une dermatite atopique chronique (DA) selon les critères de consensus de l'American Academy of Dermatology (Eichenfield et al 2014), qui est présente depuis au moins 1 an avant la visite de référence et définie comme :

   • Indice de surface et de gravité de l'eczéma (EASI) ≥ 12 au dépistage et au départ
   • IGA (Investigator's Global Assessment) ≥ 3 sur une échelle de 5 points au dépistage et à l'inclusion
   • Implication de la BSA (Body Surface Area) ≥ 8 % au dépistage et à l'inclusion
   • - Les sujets ont appliqué une dose stable d'émollient topique doux au moins deux fois par jour pendant au moins 7 jours consécutifs immédiatement avant la visite de référence
3. Capable de bien communiquer avec l'investigateur, de comprendre et de se conformer aux exigences de l'étude.
4. Les sujets doivent peser au moins 50 kg et doivent avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 30 kg/m2 (inclus) (parties 1 à 5) / 18 et 35 kg/m2 inclus (partie 6). IMC = poids corporel (kg) / [Taille (m)]2.

5. Lors du dépistage et de la première ligne de base, les signes vitaux (température corporelle, pression artérielle systolique et diastolique et pouls) seront évalués en position assise après que le sujet se soit reposé pendant au moins trois minutes et de nouveau (si nécessaire) après trois minutes dans le la position debout. Les signes vitaux assis doivent se situer dans les plages suivantes (inclusivement) :

   • Température corporelle orale entre 35,0 et 37,5 °C
   • Pression artérielle systolique 90-139 mm Hg ; pour les sujets ≥ 55 ans, une pression artérielle systolique jusqu'à 149 mm Hg est acceptée (partie 6)
   • Pression artérielle diastolique 50-89 mm Hg
   • Pouls 50 - 90

Critère d'exclusion

1. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux au moment de l'inscription, ou dans les 5 demi-vies suivant l'inscription, ou dans les 30 jours, selon la période la plus longue ; ou plus si requis par les réglementations locales.
2. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou à des médicaments de classes chimiques similaires.
3. Antécédents familiaux connus ou présence connue d'un syndrome du QT long.
4. Antécédents d'anomalies ECG cliniquement significatives, ou l'une des anomalies ECG suivantes lors du dépistage et/ou du prétraitement : PR > 200 msec Complexe QRS > 120 msec QTcF > 450 msec (hommes) QTcF > 460 msec (femmes)
5. Antécédents de malignité de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus), traité ou non traité, au cours des 5 dernières années, qu'il existe ou non des signes de récidive locale ou de métastases.
6. Antécédents connus ou actuels d'arythmies cliniquement significatives.

7. Utilisation de tout médicament systémique sur ordonnance (y compris les inducteurs et inhibiteurs du CYP3A et les médicaments à potentiel arythmogène) autre que les contraceptifs hormonaux pour les femmes en âge de procréer, les suppléments à base de plantes, dans les quatre (4) semaines précédant la dose initiale ou dans les 3 mois pour les produits biologiques (comme dupilumab), et/ou des médicaments en vente libre (OTC), des compléments alimentaires (vitamines incluses) dans les deux (2) semaines précédant la dose initiale. Si nécessaire (c'est-à-dire un besoin accessoire et limité), le paracétamol est acceptable, mais doit être documenté dans la page Médicaments concomitants / Thérapies non médicamenteuses importantes du eCRF.

   Pour les traitements topiques de la partie 6, les règles suivantes s'appliquent :

   • Les corticostéroïdes topiques (TCS) et les inhibiteurs topiques de la calcineurine (TCI) doivent être arrêtés

     1 semaine avant la randomisation pour permettre une période de sevrage adéquate.

   • Les autres traitements topiques de la MA tels que le crisaborole, le goudron, etc. et les hydratants sur ordonnance ou contenant des ingrédients tels que les céramides, l'acide lactique, l'urée, les acides α-hydroxy ou de fruits, les vitamines A, D ou E doivent être interrompus pendant les 4 semaines période de traitement.
   • Le traitement de photothérapie ou de cabine de bronzage doit avoir cessé 4 semaines avant la ligne de base.
8. Don ou perte de 400 ml ou plus de sang dans les huit (8) semaines précédant la dose initiale, ou plus longtemps si la réglementation locale l'exige.
9. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.

10. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant le traitement à l'étude et pendant 7 jours après l'arrêt de LOU064. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    - Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet.

    Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.
    • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales (œstrogènes et progestérone), injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %) , par exemple, anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique. En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. antécédents de symptômes vasomoteurs appropriés à l'âge) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
11. Taux d'hémoglobine inférieur à 12,0 g/dL lors du dépistage ou de la première ligne de base.
12. Numération plaquettaire en dehors de la plage normale (inférieure à 150 x 109/L ou supérieure à 450 x 109) lors du dépistage ou de la première ligne de base.
13. Maladie importante qui n'a pas disparu dans les deux (2) semaines précédant la dose initiale.
14. Antécédents récents (au cours des trois dernières années) et/ou récurrents de dysfonctionnement autonome (par exemple, épisodes récurrents d'évanouissement, palpitations, etc.).
15. Antécédents récents (au cours des trois dernières années (parties 1 à 5)/au cours de la dernière année (partie 6)) et/ou récurrents de maladie bronchospastique aiguë ou chronique (y compris l'asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive nécessitant une dose modérée à élevée de stéroïdes systémiques) (voie orale ou parentérale).

16. Toute condition chirurgicale ou médicale qui pourrait altérer de manière significative l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, ou qui pourrait mettre en danger le sujet en cas de participation à l'étude. L'investigateur doit prendre cette décision en tenant compte des antécédents médicaux du sujet et/ou des preuves cliniques ou de laboratoire de l'un des éléments suivants :

    • Maladie inflammatoire de l'intestin, ulcères gastro-duodénaux, saignements gastro-intestinaux, y compris rectaux.
    • Chirurgie majeure du tractus gastro-intestinal telle que la gastrectomie, la gastro-entérostomie ou la résection intestinale.
    • Lésion pancréatique ou pancréatite.
    • Maladie du foie ou lésion hépatique indiquée par des tests de la fonction hépatique anormaux. L'ALT (SGPT), l'AST (SGOT), la γ-GT, la phosphatase alcaline et la bilirubine sérique seront testées et doivent se situer dans la plage normale lors du dépistage (parties 1 à 5) / doivent être inférieures à 1,5 fois la limite supérieure de normale (LSN) lors de la sélection et évaluée par l'investigateur comme non cliniquement significative (partie 6).
    • Si nécessaire, les tests de laboratoire peuvent être répétés une fois (dès que possible) avant la randomisation, afin d'exclure toute erreur de laboratoire.
    • Antécédents ou présence d'insuffisance rénale, comme indiqué par une
    • valeurs anormales de créatinine ou d'azote uréique et/ou d'urée, ou constituants urinaires anormaux (par ex. albuminurie).
    • Preuve d'obstruction urinaire ou de difficulté à uriner lors du dépistage.
17. Symptômes pseudo-grippaux dans les deux semaines précédant l'administration.
18. Antécédents de maladies d'immunodéficience, y compris un résultat positif au test VIH (ELISA et Western blot).
19. Un résultat positif au test de l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B/anticorps de base de l'hépatite B) ou résultat du test de l'hépatite C.
20. Sujets avec une infection tuberculeuse latente comme indiqué par l'absence de tout signe de tuberculose active mais avec un TLIG positif.
21. Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool dans les 12 mois précédant l'administration, ou preuve d'un tel abus, comme indiqué par les tests de laboratoire effectués lors du dépistage et/ou de la première ligne de base.
22. Toute numération de globules blancs cliniquement significative ou anomalie de laboratoire de globules blancs cliniquement significative au dépistage et/ou au départ.
23. Toute anomalie cliniquement significative dans l'un des tests de coagulation standard, y compris le temps de prothrombine (PT), le temps de thromboplastine partielle (PTT) ou le rapport international normalisé (INR) au dépistage et/ou au départ.
24. Fumeurs actifs ou usage de produits du tabac au cours des 3 derniers mois (parties 1 à 5). Les gros fumeurs qui consomment normalement plus de 10 cigarettes par jour (partie 6). Les taux de cotinine urinaire seront mesurés lors du dépistage et à chaque ligne de base pour tous les sujets. Les fumeurs seront définis comme tout sujet qui déclare avoir consommé du tabac et/ou qui a un taux de cotinine urinaire positif déterminé par le laboratoire local.
25. Antécédents ou présence d'un trouble de la coagulation important, tel qu'une thrombocytopénie, une hémophilie ou des antécédents d'événements hémorragiques graves, tels que des saignements gastro-intestinaux (comme en témoigne la présence de sang dans les selles) ou des saignements sous-arachnoïdiens ou des saignements spontanés récurrents.
26. Antécédents ou présence d'événement thrombotique ou thromboembolique, ou risque accru d'événement thrombotique ou thromboembolique.
27. Antécédents ou présence de cytopénie ou d'insuffisance médullaire.

28. Antécédents ou présence d'asthme mal contrôlé ou d'exacerbation de l'asthme tel que défini par l'aggravation des signes et symptômes incitant à une intervention médicale au cours des 30 derniers jours.

    Les sujets asthmatiques doivent avoir une maladie bien contrôlée, comme en témoigne l'utilisation de bêta-agonistes de secours pas plus de deux fois par semaine (sauf pour le soulagement de l'asthme induit par l'exercice) et un réveil avec asthme nocturne pas plus de deux fois par mois.

29. Toute utilisation d'acide acétylsalicylique (AAS), d'inhibiteurs de la COX-1, de tout autre inhibiteur plaquettaire ou d'anticoagulants (par ex. warfarine) dans les deux semaines précédant l'inscription, y compris l'AAS à faible dose à des fins prophylactiques.
30. Antécédents ou présence de maladie coronarienne, d'accident vasculaire cérébral ou d'accidents ischémiques transitoires.
31. Allergie au polysorbate ou test cutané positif pour la sensibilité au Tween 20 (c.-à-d. score de "++" ou plus).
32. Antécédents ou présence de malignité ou d'état précancéreux obligatoire de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau), traité ou non traité, au cours des 5 dernières années, qu'il existe ou non des preuves de récidive locale ou de métastases

33. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 7 jours après l'arrêt du médicament à l'étude et ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période.

    Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.

34. Vaccin vivant (cela inclut la vaccination contre la grippe par pulvérisation nasale) à partir de 6 semaines avant le dépistage jusqu'à 7 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
35. Sujets vulnérables, par ex. sujets maintenus en détention, militaires, employés du commanditaire ou d'un organisme de recherche clinique, impliqués dans cette étude.
36. Les sujets précédemment inscrits et dosés dans n'importe quelle partie de cette étude ne sont pas éligibles pour se réinscrire dans la même partie ou dans une autre partie