Estudo de Dose Única e Dose Múltipla para Avaliar a Segurança e Tolerabilidade de LOU064

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer avaliação ser realizada.

2. Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino e feminino com idade entre 18 e 65 anos (inclusive) e com boa saúde geral, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma e exames laboratoriais na triagem. Indivíduos saudáveis ​​para participar da Parte 2 ou Parte 4 também devem ter uma diátese atópica para serem elegíveis para essas partes específicas do estudo. Voluntários atópicos saudáveis ​​devem ter um teste cutâneo positivo para um alérgeno conhecido na triagem (diátese atópica), mas devem ser clinicamente assintomáticos e não necessitar de qualquer medicação sistêmica. Para participar da Parte 6, os participantes também devem ter dermatite atópica crônica (DA) de acordo com os critérios de consenso da Academia Americana de Dermatologia (Eichenfield et al 2014), que esteja presente por pelo menos 1 ano antes da consulta inicial e definida como:

   • Índice de área e gravidade do eczema (EASI) ≥ 12 na triagem e no início do estudo
   • IGA (Avaliação Global do Investigador) ≥ 3 em uma escala de 5 pontos na triagem e no início do estudo
   • Envolvimento de BSA (Área de Superfície Corporal) ≥ 8% na triagem e no início do estudo
   • Os indivíduos aplicaram uma dose estável de emoliente tópico suave pelo menos duas vezes ao dia por pelo menos 7 dias consecutivos imediatamente antes da visita inicial
3. Capaz de se comunicar bem com o Investigador, para entender e cumprir os requisitos do estudo.
4. Os participantes devem pesar pelo menos 50 kg e devem ter um índice de massa corporal (IMC) dentro da faixa de 18 -30 kg/m2 (inclusive) (partes 1-5) / 18-35 kg/m2 inclusive (parte 6). IMC = peso corporal (kg) / [altura (m)]2.

5. Na triagem e na primeira linha de base, os sinais vitais (temperatura corporal, pressão arterial sistólica e diastólica e pulsação) serão avaliados na posição sentada após o sujeito ter descansado por pelo menos três minutos e novamente (quando necessário) após três minutos na posição posição de pé. Os sinais vitais sentados devem estar dentro dos seguintes intervalos (inclusive):

   • Temperatura corporal oral entre 35,0-37,5 °C
   • Pressão arterial sistólica 90-139 mm Hg; para indivíduos ≥ 55 anos, pressão arterial sistólica de até 149 mm Hg é aceita (parte 6)
   • Pressão arterial diastólica 50-89 mm Hg
   • Taxa de pulso 50 - 90

Critério de exclusão

1. Uso de outros medicamentos experimentais no momento da inscrição, ou dentro de 5 meias-vidas após a inscrição, ou dentro de 30 dias, o que for mais longo; ou mais, se exigido pelos regulamentos locais.
2. História de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a medicamentos de classes químicas semelhantes.
3. História familiar conhecida ou presença conhecida de síndrome do QT longo.
4. Uma história de anormalidades de ECG clinicamente significativas ou qualquer uma das seguintes anormalidades de ECG na triagem e/ou pré-tratamento: PR > 200 mseg complexo QRS > 120 mseg QTcF > 450 mseg (homens) QTcF > 460 mseg (mulheres)
5. História de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ), tratado ou não, nos últimos 5 anos, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases.
6. História conhecida ou atual de arritmias clinicamente significativas.

7. Uso de quaisquer medicamentos sistêmicos prescritos (incluindo indutores e inibidores do CYP3A e medicamentos com potencial arritmogênico) que não sejam contraceptivos hormonais para mulheres com potencial para engravidar, suplementos fitoterápicos, dentro de quatro (4) semanas antes da dosagem inicial ou dentro de 3 meses para produtos biológicos (como dupilumabe) e/ou medicamentos de venda livre (OTC), suplementos dietéticos (vitaminas incluídas) dentro de duas (2) semanas antes da dosagem inicial. Se necessário, (ou seja, uma necessidade incidental e limitada), o paracetamol é aceitável, mas deve ser documentado na página Medicamentos concomitantes/terapias não medicamentosas significativas do eCRF.

   Para tratamentos tópicos na Parte 6, aplicam-se as seguintes regras:

   • Corticosteróides tópicos (TCS) e inibidores tópicos de calcineurina (TCI) devem ser interrompidos

     1 semana antes da randomização para permitir um período de washout adequado.

   • Outros tratamentos tópicos para DA, como crisaborol, alcatrão, etc., e hidratantes prescritos ou hidratantes contendo ingredientes como ceramidas, ácido lático, uréia, α-hidroxi ou ácidos de frutas, vitaminas A, D ou E devem ser descontinuados durante as 4 semanas período de tratamento.
   • O tratamento com fototerapia ou cabine de bronzeamento deve ser interrompido 4 semanas antes da linha de base.
8. Doação ou perda de 400 mL ou mais de sangue dentro de oito (8) semanas antes da dosagem inicial, ou mais, se exigido pela regulamentação local.
9. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo.

10. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo e por 7 dias após a interrupção do LOU064. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    - Abstinência total (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

    Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis.

    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse indivíduo.
    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%) , por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. No caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. histórico apropriado para a idade de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
11. Níveis de hemoglobina abaixo de 12,0 g/dL na triagem ou na primeira linha de base.
12. Contagem de plaquetas fora da faixa normal (abaixo de 150x109/L ou acima de 450 x 109) na triagem ou na primeira linha de base.
13. Doença significativa que não foi resolvida dentro de duas (2) semanas antes da dosagem inicial.
14. História recente (nos últimos três anos) e/ou recorrente de disfunção autonômica (por exemplo, episódios recorrentes de desmaio, palpitações, etc.).
15. História recente (nos últimos três anos (partes 1-5)/no último ano (parte 6)) e/ou recorrente de doença broncoespástica aguda ou crônica (incluindo asma e doença pulmonar obstrutiva crônica que requer medicação esteroide sistêmica de dose moderada a alta (oral ou parenteral).

16. Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas, ou que possa comprometer o sujeito em caso de participação no estudo. O investigador deve fazer essa determinação levando em consideração o histórico médico do sujeito e/ou evidência clínica ou laboratorial de qualquer um dos seguintes:

    • Doença inflamatória intestinal, úlcera péptica, sangramento gastrointestinal, incluindo retal.
    • Grande cirurgia do trato gastrointestinal, como gastrectomia, gastroenterostomia ou ressecção intestinal.
    • Lesão pancreática ou pancreatite.
    • Doença hepática ou lesão hepática indicada por testes de função hepática anormais. ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-GT, fosfatase alcalina e bilirrubina sérica serão testadas e precisam estar dentro da faixa normal na triagem (partes 1-5) / devem estar dentro de 1,5 vezes do limite superior de normal (LSN) na triagem e avaliado pelo investigador como não clinicamente significativo (parte 6).
    • Se necessário, os testes laboratoriais podem ser repetidos em uma ocasião (assim que possível) antes da randomização, para descartar erros laboratoriais.
    • História ou presença de função renal prejudicada conforme indicado por clinicamente significativamente
    • valores anormais de creatinina ou uréia e/ou ureia, ou constituintes urinários anormais (p. albuminúria).
    • Evidência de obstrução urinária ou dificuldade em urinar na triagem.
17. Sintomas semelhantes aos da gripe dentro de duas semanas antes da dosagem.
18. Histórico de doenças imunodeficientes, incluindo resultado positivo para HIV (ELISA e Western blot).
19. Um resultado positivo do teste de Hepatite B (antígeno de superfície da Hepatite B/anticorpo central da Hepatite B) ou resultado do teste de Hepatite C.
20. Indivíduos com infecção latente por tuberculose indicada pela ausência de quaisquer sinais de doença ativa por tuberculose, mas com IGRA positivo.
21. História de abuso de drogas ou álcool nos 12 meses anteriores à dosagem, ou evidência de tal abuso, conforme indicado pelos ensaios laboratoriais realizados durante a triagem e/ou primeira linha de base.
22. Qualquer contagem de glóbulos brancos clinicamente significativa ou anormalidades laboratoriais de glóbulos brancos clinicamente significativas na triagem e/ou linha de base.
23. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas em qualquer um dos testes de coagulação padrão, incluindo o tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou Razão Normalizada Internacional (INR) na triagem e/ou linha de base.
24. Fumantes ativos ou uso de produtos derivados do tabaco nos últimos 3 meses (partes 1-5). Fumantes pesados ​​que normalmente consomem mais de 10 cigarros por dia (parte 6). Os níveis de cotinina na urina serão medidos durante a triagem e em cada linha de base para todos os indivíduos. Fumantes serão definidos como qualquer sujeito que relate uso de tabaco e/ou que tenha um nível positivo de cotinina na urina determinado pelo laboratório local.
25. Histórico ou presença de qualquer distúrbio de coagulação significativo, como trombocitopenia, hemofilia ou histórico de eventos hemorrágicos graves, como sangramento gastrointestinal (evidenciado por sangue nas fezes) ou subaracnóideo ou sangramento espontâneo recorrente.
26. Histórico ou presença de evento trombótico ou tromboembólico, ou risco aumentado de evento trombótico ou tromboembólico.
27. História ou presença de citopenia ou insuficiência da medula óssea.

28. História ou presença de asma mal controlada ou exacerbação da asma, definida pela piora dos sinais e sintomas que levaram a uma intervenção médica nos últimos 30 dias.

    Indivíduos com asma devem ter doença bem controlada, conforme evidenciado pelo uso de beta-agonistas de resgate não mais que duas vezes por semana (exceto para alívio da asma induzida por exercícios) e despertar com asma noturna não mais que duas vezes por mês.

29. Qualquer uso de ácido acetilsalicílico (AAS), inibidores de COX-1, quaisquer outros inibidores de plaquetas ou anticoagulantes (p. varfarina) dentro de duas semanas antes da inscrição, incluindo baixa dose de AAS para fins profiláticos.
30. História ou presença de doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral ou ataques isquêmicos transitórios.
31. Alergia a polissorbato ou teste cutâneo positivo para sensibilidade a Tween 20 (i.e. pontuação de "++" ou superior).
32. História ou presença de malignidade ou condição pré-cancerosa obrigatória de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele), tratado ou não, nos últimos 5 anos, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases

33. Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando a droga e por 7 dias após interromper a medicação do estudo e não devem ser pais de uma criança neste período.

    Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.

34. Vacina viva (isso inclui vacinação contra gripe por spray nasal) de 6 semanas antes da triagem até 7 dias após a última administração do medicamento do estudo.
35. Sujeitos vulneráveis, por ex. sujeitos mantidos em detenção, soldados, funcionários do patrocinador ou de uma organização de pesquisa clínica, envolvidos neste estudo.
36. Indivíduos previamente inscritos e administrados em qualquer parte deste estudo não são elegíveis para reinscrição no mesmo ou em outra parte