Badanie dawki pojedynczej i dawki wielokrotnej w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji LOU064

Kryteria przyjęcia:

1. Przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek oceny należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.

2. Zdrowi mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 65 lat (włącznie), o dobrym ogólnym stanie zdrowia, określonym na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, parametrów życiowych, elektrokardiogramu i badań laboratoryjnych podczas badań przesiewowych. Zdrowi uczestnicy biorący udział w Części 2 lub Części 4 muszą dodatkowo mieć skazę atopową, aby kwalifikować się do tych określonych części badania. Zdrowi ochotnicy z atopią muszą mieć dodatni wynik punktowego testu skórnego na znany alergen podczas badania przesiewowego (skaza atopowa), ale muszą być bezobjawowi klinicznie i nie wymagać żadnych leków ogólnoustrojowych. Aby wziąć udział w części 6, pacjenci muszą dodatkowo cierpieć na przewlekłe atopowe zapalenie skóry (AZS) zgodnie z kryteriami konsensusu Amerykańskiej Akademii Dermatologicznej (Eichenfield i wsp. 2014), które występowało przez co najmniej 1 rok przed wizytą wyjściową i zostało zdefiniowane jako:

   • Wskaźnik obszaru i nasilenia wyprysku (EASI) ≥ 12 na etapie badania przesiewowego i na początku badania
   • IGA (globalna ocena badacza) ≥ 3 w 5-punktowej skali na etapie badania przesiewowego i wyjściowego
   • Zaangażowanie BSA (powierzchnia ciała) ≥ 8% na etapie badania przesiewowego i na początku badania
   • Pacjenci stosowali stabilną dawkę łagodnego miejscowego emolientu co najmniej dwa razy dziennie przez co najmniej 7 kolejnych dni bezpośrednio przed wizytą wyjściową
3. Potrafi dobrze komunikować się z badaczem, rozumieć i przestrzegać wymagań badania.
4. Badani muszą ważyć co najmniej 50 kg i mieć wskaźnik masy ciała (BMI) w przedziale 18-30 kg/m2 (włącznie) (części 1-5) / 18-35 kg/m2 włącznie (część 6). BMI = masa ciała (kg) / [wzrost (m)]2.

5. Podczas badania przesiewowego i na pierwszej linii podstawowej parametry życiowe (temperatura ciała, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi oraz tętno) zostaną ocenione w pozycji siedzącej po tym, jak pacjent odpocznie przez co najmniej trzy minuty i ponownie (w razie potrzeby) po trzech minutach w pozycja stojąca. Siedzące parametry życiowe powinny mieścić się w następujących zakresach (włącznie):

   • Temperatura ciała w jamie ustnej między 35,0-37,5 °C
   • Skurczowe ciśnienie krwi 90-139 mm Hg; dla osób w wieku ≥ 55 lat dopuszczalne jest ciśnienie skurczowe do 149 mm Hg (część 6)
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi 50-89 mm Hg
   • Tętno 50 - 90

Kryteria wyłączenia

1. Stosowanie innych leków eksperymentalnych w momencie rejestracji lub w ciągu 5 okresów półtrwania od rejestracji lub w ciągu 30 dni, w zależności od tego, który okres jest dłuższy; lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy.
2. Historia nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub na leki z podobnych klas chemicznych.
3. Znana historia rodzinna lub znana obecność zespołu długiego QT.
4. Klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG w wywiadzie lub którekolwiek z poniższych nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego i/lub przed rozpoczęciem leczenia: PR > 200 ms Zespół QRS > 120 ms QTcF > 450 ms (mężczyźni) QTcF > 460 ms (kobiety)
5. Historia nowotworu dowolnego układu narządów (innego niż zlokalizowany rak podstawnokomórkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ), leczonego lub nieleczonego, w ciągu ostatnich 5 lat, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na wznowę miejscową lub przerzuty.
6. Znana historia lub obecne klinicznie istotne zaburzenia rytmu.

7. Stosowanie jakichkolwiek ogólnoustrojowych leków na receptę (w tym induktorów i inhibitorów CYP3A oraz leków o potencjale arytmogennym) innych niż hormonalne środki antykoncepcyjne u kobiet w wieku rozrodczym, suplementów ziołowych, w ciągu czterech (4) tygodni przed podaniem dawki początkowej lub w ciągu 3 miesięcy w przypadku leków biologicznych (takich jak dupilumab) i/lub leki dostępne bez recepty (OTC), suplementy diety (w tym witaminy) w ciągu dwóch (2) tygodni przed podaniem dawki początkowej. W razie potrzeby (tj. przypadkowej i ograniczonej potrzeby) paracetamol jest dopuszczalny, ale należy to udokumentować na stronie Leki towarzyszące / Istotne terapie nielekowe w eCRF.

   W przypadku leczenia miejscowego, o którym mowa w części 6, zastosowanie mają następujące zasady:

   • Miejscowe kortykosteroidy (TCS) i miejscowe inhibitory kalcyneuryny (TCI) muszą zostać przerwane

     1 tydzień przed randomizacją, aby zapewnić odpowiedni okres wypłukiwania.

   • Inne miejscowe metody leczenia AZS, takie jak kryzaborol, smoła itp. oraz środki nawilżające na receptę lub środki nawilżające zawierające składniki, takie jak ceramidy, kwas mlekowy, mocznik, kwasy alfa-hydroksylowe lub owocowe, witaminy A, D lub E należy odstawić w ciągu 4 tygodni okres leczenia.
   • Fototerapia lub leczenie w solarium musi zostać zakończone 4 tygodnie przed punktem wyjściowym.
8. Oddanie lub utrata 400 ml lub więcej krwi w ciągu ośmiu (8) tygodni przed podaniem dawki początkowej lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy.
9. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.

10. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas przyjmowania badanego leku i przez 7 dni po zaprzestaniu stosowania LOU064. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    - Całkowita abstynencja (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta.

    Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

    • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
    • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej osoby.
    • Stosowanie doustnych (estrogenów i progesteronu), wstrzykiwanych lub implantowanych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%) na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna. W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku wywiad objawów naczynioruchowych) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę.
11. Stężenie hemoglobiny poniżej 12,0 g/dl podczas badania przesiewowego lub pierwszej linii bazowej.
12. Liczba płytek krwi poza prawidłowym zakresem (poniżej 150 x 109/l lub powyżej 450 x 109) podczas badania przesiewowego lub pierwszej linii podstawowej.
13. Poważna choroba, która nie ustąpiła w ciągu dwóch (2) tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
14. Niedawna (w ciągu ostatnich trzech lat) i/lub nawracająca historia dysfunkcji układu autonomicznego (np. nawracające epizody omdlenia, kołatanie serca itp.).
15. Świeże (w ciągu ostatnich trzech lat (części 1-5)/w ciągu ostatniego roku (część 6)) i/lub nawracające w wywiadzie ostre lub przewlekłe choroby skurczowe oskrzeli (w tym astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc wymagające ogólnoustrojowych leków steroidowych w umiarkowanych lub dużych dawkach) (doustnie lub pozajelitowo).

16. Jakikolwiek stan chirurgiczny lub medyczny, który może znacząco zmienić wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków lub który może zagrozić uczestnikowi w przypadku udziału w badaniu. Badacz powinien dokonać tego ustalenia, biorąc pod uwagę historię medyczną pacjenta i/lub kliniczne lub laboratoryjne dowody na którekolwiek z poniższych:

    • Nieswoiste zapalenie jelit, choroba wrzodowa żołądka i jelit, w tym krwawienia z odbytu.
    • Duże operacje przewodu pokarmowego, takie jak gastrektomia, gastroenterostomia lub resekcja jelita.
    • Uraz trzustki lub zapalenie trzustki.
    • Choroba wątroby lub uszkodzenie wątroby, na co wskazują nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby. ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-GT, fosfataza alkaliczna i bilirubina w surowicy będą badane i muszą mieścić się w normalnym zakresie podczas badania przesiewowego (części 1-5) / muszą mieścić się w zakresie 1,5-krotności górnej granicy normalny (GGN) podczas badania przesiewowego i oceniony przez badacza jako nieistotny klinicznie (część 6).
    • Jeśli to konieczne, badania laboratoryjne można powtórzyć jednorazowo (tak szybko, jak to możliwe) przed randomizacją, aby wykluczyć błąd laboratoryjny.
    • Zaburzenia czynności nerek w wywiadzie lub obecne, na co wskazuje istotność kliniczna
    • nieprawidłowe wartości kreatyniny lub BUN i (lub) mocznika lub nieprawidłowe składniki moczu (np. albuminuria).
    • Dowody na niedrożność dróg moczowych lub trudności w oddawaniu moczu podczas badania przesiewowego.
17. Objawy grypopodobne w ciągu dwóch tygodni przed podaniem dawki.
18. Historia chorób niedoboru odporności, w tym pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV (ELISA i Western blot).
19. Dodatni wynik testu na zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B/przeciwciało rdzeniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B) lub wynik testu na zapalenie wątroby typu C.
20. Pacjenci z utajonym zakażeniem gruźlicą, na co wskazuje brak jakichkolwiek objawów aktywnej gruźlicy, ale z dodatnim wynikiem IGRA.
21. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed podaniem dawki lub dowody takiego nadużywania wskazane w badaniach laboratoryjnych przeprowadzonych podczas badania przesiewowego i/lub pierwszej linii bazowej.
22. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w zakresie liczby białych krwinek lub istotne klinicznie nieprawidłowości laboratoryjne dotyczące białych krwinek podczas badania przesiewowego i/lub na początku badania.
23. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w którymkolwiek ze standardowych testów krzepnięcia, w tym czasu protrombinowego (PT), czasu częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas badania przesiewowego i/lub na początku badania.
24. Aktywni palacze lub używanie wyrobów tytoniowych w ciągu ostatnich 3 miesięcy (części 1-5). Nałogowi palacze, którzy normalnie wypalają więcej niż 10 papierosów dziennie (część 6). Poziomy kotyniny w moczu będą mierzone podczas badań przesiewowych i na każdym poziomie wyjściowym dla wszystkich pacjentów. Palacze będą definiowani jako każdy podmiot, który zgłasza używanie tytoniu i/lub który ma dodatni poziom kotyniny w moczu określony przez lokalne laboratorium.
25. Historia lub obecność jakichkolwiek istotnych zaburzeń krzepnięcia, takich jak trombocytopenia, hemofilia lub ciężkie krwawienia w wywiadzie, takie jak krwawienia z przewodu pokarmowego (o czym świadczy krew w stolcu) lub krwawienia podpajęczynówkowe lub nawracające samoistne krwawienia.
26. Historia lub obecność zdarzenia zakrzepowego lub zakrzepowo-zatorowego lub zwiększone ryzyko zdarzenia zakrzepowego lub zakrzepowo-zatorowego.
27. Historia lub obecność cytopenii lub niewydolności szpiku kostnego.

28. Historia lub obecność słabo kontrolowanej astmy lub zaostrzenia astmy zdefiniowanego jako pogorszenie objawów przedmiotowych i podmiotowych skłaniające do interwencji medycznej w ciągu ostatnich 30 dni.

    Pacjenci z astmą muszą mieć dobrze kontrolowaną chorobę, o czym świadczy stosowanie doraźnych beta-agonistów nie częściej niż dwa razy w tygodniu (z wyjątkiem łagodzenia astmy wywołanej wysiłkiem) i budzenie się z nocną astmą nie częściej niż dwa razy w miesiącu.

29. Jakiekolwiek zastosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA), inhibitorów COX-1, innych inhibitorów płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryna) w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem, w tym ASA w małej dawce w celach profilaktycznych.
30. Historia lub obecność choroby wieńcowej, udaru mózgu lub przemijających napadów niedokrwiennych.
31. Alergia na polisorbat lub pozytywny test skórny na wrażliwość na Tween 20 (tj. wynik „++” lub wyższy).
32. Historia lub obecność nowotworu złośliwego lub obowiązkowego stanu przedrakowego dowolnego układu narządów (innego niż miejscowy rak podstawnokomórkowy skóry), leczonego lub nieleczonego, w ciągu ostatnich 5 lat, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na wznowę miejscową lub przerzuty

33. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą używać prezerwatywy podczas stosunku płciowego podczas przyjmowania leku i przez 7 dni po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka.

    Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.

34. Żywa szczepionka (obejmuje to szczepienie przeciw grypie w aerozolu do nosa) od 6 tygodni przed badaniem przesiewowym do 7 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
35. Wrażliwe podmioty, np. osoby przetrzymywane w areszcie, żołnierze, pracownicy sponsora lub organizacji badań klinicznych, biorących udział w tym badaniu.
36. Osoby wcześniej włączone i otrzymujące dawki w dowolnej części tego badania nie kwalifikują się do ponownego włączenia do tej samej lub innej części