Einzeldosis- und Mehrfachdosisstudie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von LOU064

Einschlusskriterien:

1. Vor der Durchführung einer Bewertung muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.

2. Gesunde männliche und weibliche Probanden im Alter zwischen 18 und 65 Jahren (einschließlich) und in gutem Allgemeinzustand, wie anhand der Vorgeschichte, der körperlichen Untersuchung, der Vitalfunktionen, des Elektrokardiogramms und der Labortests beim Screening festgestellt. Gesunde Probanden, die an Teil 2 oder Teil 4 teilnehmen möchten, müssen zusätzlich eine atopische Diathese haben, um für diese spezifischen Studienabschnitte in Frage zu kommen. Atopische gesunde Freiwillige müssen beim Screening (atopische Diathese) einen positiven Pricktest auf ein bekanntes Allergen haben, müssen aber klinisch asymptomatisch sein und keine systemische Medikation benötigen. Um an Teil 6 teilnehmen zu können, müssen die Probanden zusätzlich an chronischer atopischer Dermatitis (AD) gemäß den Consensus-Kriterien der American Academy of Dermatology (Eichenfield et al. 2014) leiden, die mindestens 1 Jahr vor dem Baseline-Besuch vorhanden war und definiert ist als:

   • Eczema Area and Severity Index (EASI) ≥ 12 beim Screening und Baseline
   • IGA (Investigator's Global Assessment) ≥ 3 auf einer 5-Punkte-Skala beim Screening und Baseline
   • BSA (Body Surface Area)-Beteiligung ≥ 8 % beim Screening und bei Studienbeginn
   • Die Probanden haben mindestens zweimal täglich an mindestens 7 aufeinanderfolgenden Tagen unmittelbar vor dem Basisbesuch eine stabile Dosis eines milden topischen Weichmachers aufgetragen
3. Kann gut mit dem Prüfarzt kommunizieren, die Anforderungen der Studie verstehen und erfüllen.
4. Die Probanden müssen mindestens 50 kg wiegen und einen Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18-30 kg/m2 (einschließlich) (Teile 1-5) / 18-35 kg/m2 einschließlich (Teil 6) haben. BMI = Körpergewicht (kg) / [Körpergröße (m)]2.

5. Beim Screening und bei der ersten Grundlinie werden die Vitalfunktionen (Körpertemperatur, systolischer und diastolischer Blutdruck und Pulsfrequenz) in sitzender Position bewertet, nachdem sich der Proband mindestens drei Minuten lang ausgeruht hat, und erneut (falls erforderlich) nach drei Minuten in der Stehposition. Die Vitalwerte beim Sitzen sollten in den folgenden Bereichen (einschließlich) liegen:

   • Orale Körpertemperatur zwischen 35,0-37,5 °C
   • Systolischer Blutdruck 90-139 mmHg; für Probanden ≥ 55 Jahre wird ein systolischer Blutdruck bis 149 mmHg akzeptiert (Teil 6)
   • Diastolischer Blutdruck 50-89 mmHg
   • Pulsfrequenz 50 - 90

Ausschlusskriterien

1. Verwendung anderer Prüfpräparate zum Zeitpunkt der Registrierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Registrierung oder innerhalb von 30 Tagen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; oder länger, wenn die örtlichen Vorschriften dies erfordern.
2. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder gegen Medikamente ähnlicher chemischer Klassen.
3. Bekannte Familienanamnese oder bekanntes Vorliegen eines Long-QT-Syndroms.
4. Klinisch signifikante EKG-Anomalien in der Anamnese oder eine der folgenden EKG-Anomalien beim Screening und/oder vor der Behandlung: PR > 200 ms QRS-Komplex > 120 ms QTcF > 450 ms (Männer) QTcF > 460 ms (Frauen)
5. Anamnestische Malignität eines beliebigen Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom), behandelt oder unbehandelt, innerhalb der letzten 5 Jahre, unabhängig davon, ob es Hinweise auf ein lokales Rezidiv oder Metastasen gibt.
6. Bekannte Vorgeschichte oder aktuelle klinisch signifikante Arrhythmien.

7. Die Anwendung von systemischen verschreibungspflichtigen Arzneimitteln (einschließlich CYP3A-Induktoren und -Inhibitoren und Arzneimitteln mit arrhythmogenem Potenzial) außer hormonellen Kontrazeptiva für Frauen im gebärfähigen Alter, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von vier (4) Wochen vor der Erstdosis oder innerhalb von 3 Monaten für Biologika (wie z Dupilumab) und/oder rezeptfreie (OTC) Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel (einschließlich Vitamine) innerhalb von zwei (2) Wochen vor der ersten Dosierung. Bei Bedarf (d. h. ein gelegentlicher und begrenzter Bedarf) ist Paracetamol akzeptabel, muss jedoch auf der Seite „Begleitmedikationen / Signifikante nichtmedikamentöse Therapien“ des eCRF dokumentiert werden.

   Für topische Behandlungen in Teil 6 gelten die folgenden Regeln:

   • Topische Kortikosteroide (TCS) und topische Calcineurin-Inhibitoren (TCI) müssen abgesetzt werden

     1 Woche vor der Randomisierung, um eine angemessene Auswaschphase zu ermöglichen.

   • Andere topische Behandlungen für AD wie Crisaborol, Teer usw. und verschreibungspflichtige Feuchtigkeitscremes oder Feuchtigkeitscremes, die Inhaltsstoffe wie Ceramide, Milchsäure, Harnstoff, α-Hydroxy- oder Fruchtsäuren, Vitamine A, D oder E enthalten, müssen während der 4 Wochen abgesetzt werden Behandlungsdauer.
   • Die Phototherapie oder die Behandlung im Solarium muss 4 Wochen vor der Grundlinie beendet worden sein.
8. Spende oder Verlust von 400 ml oder mehr Blut innerhalb von acht (8) Wochen vor der ersten Dosierung oder länger, wenn dies von den örtlichen Vorschriften gefordert wird.
9. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.

10. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Einnahme des Studienmedikaments und für 7 Tage nach dem Absetzen von LOU064 hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    - Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt.

    Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein.
    • Verwendung von oralen (Östrogen und Progesteron), injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %) B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung. Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate mit derselben Pille stabil gewesen sein. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechende Vorgeschichte mit vasomotorischen Symptomen) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
11. Hämoglobinwerte unter 12,0 g/dL beim Screening oder bei der ersten Baseline.
12. Thrombozytenzahl außerhalb des normalen Bereichs (unter 150 x 109/l oder über 450 x 109) beim Screening oder bei der ersten Baseline.
13. Signifikante Krankheit, die nicht innerhalb von zwei (2) Wochen vor der ersten Dosierung abgeklungen ist.
14. Kürzliche (innerhalb der letzten drei Jahre) und/oder wiederkehrende Vorgeschichte einer autonomen Dysfunktion (z. B. wiederkehrende Ohnmachtsanfälle, Herzklopfen usw.).
15. Kürzliche (innerhalb der letzten drei Jahre (Teil 1-5)/innerhalb des letzten Jahres (Teil 6)) und/oder rezidivierende akute oder chronische bronchospastische Erkrankung (einschließlich Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, die eine mäßig bis hoch dosierte systemische Steroidmedikation erfordert). (oral oder parenteral).

16. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich verändern oder den Probanden im Falle einer Teilnahme an der Studie gefährden könnte. Der Prüfarzt sollte diese Feststellung unter Berücksichtigung der Krankengeschichte des Probanden und/oder klinischer oder Laborbefunde eines der folgenden Punkte treffen:

    • Entzündliche Darmerkrankungen, Magengeschwüre, gastrointestinale einschließlich rektale Blutungen.
    • Große Magen-Darm-Operationen wie Gastrektomie, Gastroenterostomie oder Darmresektion.
    • Pankreasverletzung oder Pankreatitis.
    • Lebererkrankung oder Leberschädigung, wie durch abnormale Leberfunktionstests angezeigt. ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-GT, alkalische Phosphatase und Serumbilirubin werden getestet und müssen beim Screening (Teile 1-5) innerhalb des normalen Bereichs liegen / muss innerhalb des 1,5-fachen der Obergrenze von liegen normal (ULN) beim Screening und vom Prüfarzt als nicht klinisch signifikant bewertet (Teil 6).
    • Falls erforderlich, können Laboruntersuchungen vor der Randomisierung einmal (so schnell wie möglich) wiederholt werden, um Laborfehler auszuschließen.
    • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer eingeschränkten Nierenfunktion, wie durch klinisch signifikant angezeigt
    • abnorme Kreatinin- oder BUN- und/oder Harnstoffwerte oder abnorme Harnbestandteile (z. Albuminurie).
    • Anzeichen einer Harnobstruktion oder Schwierigkeiten bei der Entleerung beim Screening.
17. Grippeähnliche Symptome innerhalb von zwei Wochen vor der Einnahme.
18. Vorgeschichte von Immunschwächekrankheiten, einschließlich eines positiven HIV-Testergebnisses (ELISA und Western Blot).
19. Ein positives Hepatitis-B-Testergebnis (Hepatitis-B-Oberflächenantigen/Hepatitis-B-Core-Antikörper) oder Hepatitis-C-Testergebnis.
20. Patienten mit einer latenten TB-Infektion, die durch das Fehlen jeglicher Anzeichen einer aktiven TB-Erkrankung angezeigt wird, aber mit einem positiven IGRA.
21. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb der 12 Monate vor der Dosierung oder Hinweise auf einen solchen Missbrauch, wie durch die während des Screenings und/oder der ersten Baseline durchgeführten Labortests angezeigt.
22. Jede klinisch signifikante Anzahl weißer Blutkörperchen oder klinisch signifikante Anomalien im Labor weißer Blutkörperchen beim Screening und/oder bei Studienbeginn.
23. Alle klinisch signifikanten Anomalien bei einem der Standardgerinnungstests, einschließlich der Prothrombinzeit (PT), der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) oder der International Normalized Ratio (INR) beim Screening und/oder bei Studienbeginn.
24. Aktive Raucher oder Konsum von Tabakprodukten in den letzten 3 Monaten (Teile 1-5). Starke Raucher, die normalerweise mehr als 10 Zigaretten am Tag konsumieren (Teil 6). Die Cotininspiegel im Urin werden während des Screenings und bei jeder Baseline für alle Probanden gemessen. Raucher werden als Personen definiert, die über Tabakkonsum berichten und/oder die einen positiven Cotininspiegel im Urin haben, der vom örtlichen Labor bestimmt wurde.
25. Vorgeschichte oder Vorliegen einer signifikanten Gerinnungsstörung, wie Thrombozytopenie, Hämophilie, oder Vorgeschichte von schweren Blutungsereignissen, wie gastrointestinale (wie durch Blut im Stuhl nachgewiesen) oder subarachnoidale Blutungen oder rezidivierende spontane Blutungen.
26. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines thrombotischen oder thromboembolischen Ereignisses oder erhöhtes Risiko für ein thrombotisches oder thromboembolisches Ereignis.
27. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Zytopenie oder Knochenmarkversagen.

28. Vorgeschichte oder Vorhandensein von schlecht kontrolliertem Asthma oder Asthma-Exazerbation, definiert durch sich verschlechternde Anzeichen und Symptome, die eine medizinische Intervention innerhalb der letzten 30 Tage erforderlich machen.

    Patienten mit Asthma müssen eine gut kontrollierte Krankheit haben, wie durch die Verwendung von Beta-Agonisten zur Notfallbehandlung nicht mehr als zweimal pro Woche (außer zur Linderung von durch Anstrengung verursachtem Asthma) und das Aufwachen mit nächtlichem Asthma nicht öfter als zweimal im Monat nachgewiesen wird.

29. Jede Anwendung von Acetylsalicylsäure (ASS), COX-1-Hemmern, anderen Blutplättchenhemmern oder Antikoagulanzien (z. Warfarin) innerhalb von zwei Wochen vor der Einschreibung, einschließlich niedrig dosiertem ASS zu prophylaktischen Zwecken.
30. Geschichte oder Vorhandensein von koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall oder vorübergehenden ischämischen Attacken.
31. Polysorbat-Allergie oder positiver Hauttest auf Empfindlichkeit gegenüber Tween 20 (d. h. Punktzahl „++“ oder höher).
32. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer bösartigen oder obligaten Krebsvorstufe eines Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut), behandelt oder unbehandelt, innerhalb der letzten 5 Jahre, unabhängig davon, ob es Hinweise auf ein lokales Wiederauftreten oder Metastasen gibt

33. Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Medikaments und für 7 Tage nach Beendigung der Studienmedikation beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen.

    Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

34. Lebendimpfstoff (dies schließt die Nasenspray-Grippeimpfung ein) ab 6 Wochen vor dem Screening bis zu 7 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.
35. Gefährdete Subjekte, z.B. inhaftierte Probanden, Soldaten, Mitarbeiter des Sponsors oder einer klinischen Forschungsorganisation, die an dieser Studie beteiligt sind.
36. Probanden, die zuvor in einen Teil dieser Studie aufgenommen und dosiert wurden, sind nicht berechtigt, sich erneut für denselben oder einen anderen Teil anzumelden