Enkeltdose- og flerdosestudie for å vurdere sikkerhet og toleranse for LOU064

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke må innhentes før noen vurdering utføres.

2. Mannlige og kvinnelige friske forsøkspersoner med en aldersgruppe mellom 18 og 65 år (inklusive), og i god generell helse, bestemt av tidligere sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, elektrokardiogram og laboratorietester ved screening. Friske personer for å delta i del 2 eller del 4 må i tillegg ha en atopisk diatese for å være kvalifisert for disse spesifikke studiedelene. Atopiske friske frivillige må ha en positiv hudpriktest på et kjent allergen ved screening (atopisk diatese), men må være klinisk asymptomatiske og ikke kreve noen systemisk medisinering. For å delta i del 6, må forsøkspersoner i tillegg ha kronisk atopisk dermatitt (AD) i henhold til American Academy of Dermatology Consensus Criteria (Eichenfield et al 2014), som har vært tilstede i minst 1 år før baseline-besøket og definert som:

   • Eczema Area and Severity Index (EASI) ≥ 12 ved screening og baseline
   • IGA (Investigator's Global Assessment) ≥ 3 på en 5-punkts skala ved screening og baseline
   • BSA (Body Surface Area) involvering ≥ 8 % ved screening og baseline
   • Forsøkspersonene har påført en stabil dose av mildt lokalt mykgjørende middel minst to ganger daglig i minst 7 påfølgende dager rett før baseline-besøket
3. Kunne kommunisere godt med etterforskeren, forstå og etterkomme kravene til studien.
4. Forsøkspersonene må veie minst 50 kg og må ha en kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18-30 kg/m2 (inklusive) (del 1-5) / 18-35 kg/m2 inklusive (del 6). BMI = kroppsvekt (kg) / [Høyde (m)]2.

5. Ved screening og første baseline vil vitale tegn (kroppstemperatur, systolisk og diastolisk blodtrykk og puls) bli vurdert i sittende stilling etter at forsøkspersonen har hvilet i minst tre minutter og igjen (ved behov) etter tre minutter i stående stilling. Sittende vitale tegn bør være innenfor følgende områder (inkludert):

   • Oral kroppstemperatur mellom 35,0-37,5 °C
   • Systolisk blodtrykk 90-139 mm Hg; for personer ≥ 55 år er systolisk blodtrykk opptil 149 mm Hg akseptert (del 6)
   • Diastolisk blodtrykk 50-89 mm Hg
   • Pulsfrekvens 50 - 90

Eksklusjonskriterier

1. Bruk av andre undersøkelsesmedisiner på tidspunktet for registrering, eller innen 5 halveringstider etter registrering, eller innen 30 dager, avhengig av hva som er lengst; eller lenger hvis det kreves av lokale forskrifter.
2. Anamnese med overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller overfor legemidler av lignende kjemiske klasser.
3. Kjent familiehistorie eller kjent tilstedeværelse av langt QT-syndrom.
4. En historie med klinisk signifikante EKG-avvik, eller noen av følgende EKG-avvik ved screening og/eller forbehandling: PR > 200 msek QRS-kompleks > 120 msek QTcF > 450 msek (hanner) QTcF > 460 msek (kvinner)
5. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (annet enn lokalisert basalcellekarsinom i huden eller in-situ livmorhalskreft), behandlet eller ubehandlet, i løpet av de siste 5 årene, uavhengig av om det er tegn på lokalt tilbakefall eller metastaser.
6. Kjent historie med eller nåværende klinisk signifikante arytmier.

7. Bruk av systemiske reseptbelagte legemidler (inkludert CYP3A-induktorer og -hemmere, og legemidler med arytmogent potensial) annet enn hormonelle prevensjonsmidler for kvinner i fertil alder, urtetilskudd, innen fire (4) uker før førstegangsdosering eller innen 3 måneder for biologiske legemidler (som f.eks. dupilumab), og/eller reseptfrie (OTC) medisiner, kosttilskudd (inkludert vitaminer) innen to (2) uker før førstegangsdosering. Om nødvendig, (dvs. et tilfeldig og begrenset behov) er paracetamol akseptabelt, men må dokumenteres på siden for samtidige medisiner / signifikante ikke-medikamentelle terapier i eCRF.

   For aktuelle behandlinger i del 6 gjelder følgende regler:

   • Topikale kortikosteroider (TCS) og topikale kalsineurinhemmere (TCI) må stoppes

     1 uke før randomisering for å tillate en tilstrekkelig utvaskingsperiode.

   • Andre aktuelle behandlinger for AD som crisaborol, tjære etc. og reseptbelagte fuktighetskremer eller fuktighetskremer som inneholder ingredienser som ceramider, melkesyre, urea, α-hydroksy- eller fruktsyrer, vitamin A, D eller E må seponeres i løpet av 4-ukene behandlingsperiode.
   • Lysbehandling eller behandling i solarium må ha stoppet 4 uker før baseline.
8. Donasjon eller tap av 400 ml eller mer blod innen åtte (8) uker før førstegangsdosering, eller lenger hvis det kreves av lokale forskrifter.
9. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.

10. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder mens de tar studiebehandling og i 7 dager etter avsluttet LOU064. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    - Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget.

    Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

    • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
    • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet.
    • Bruk av orale (østrogen og progesteron), injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1 %) for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon. Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alderstilpasset historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
11. Hemoglobinnivåer under 12,0 g/dL ved screening eller første baseline.
12. Blodplateantall utenfor normalområdet (under 150x109/L eller over 450 x 109) ved screening eller første baseline.
13. Betydelig sykdom som ikke har forsvunnet innen to (2) uker før førstegangsdosering.
14. Nylig (innen de siste tre årene) og/eller tilbakevendende historie med autonom dysfunksjon (f.eks. tilbakevendende episoder med besvimelse, hjertebank, etc.).
15. Nylig (i løpet av de siste tre årene (del 1-5)/ i løpet av det siste året (del 6)) og/eller tilbakevendende historie med akutt eller kronisk bronkospastisk sykdom (inkludert astma og kronisk obstruktiv lungesykdom som krever moderat til høy dose systemisk steroidmedisinering (oral eller parenteral).

16. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som i betydelig grad kan endre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler, eller som kan sette forsøkspersonen i fare ved deltakelse i studien. Etterforskeren bør ta denne avgjørelsen i betraktning av forsøkspersonens medisinske historie og/eller kliniske eller laboratoriebevis for noe av følgende:

    • Inflammatorisk tarmsykdom, magesår, gastrointestinal inkludert rektal blødning.
    • Større gastrointestinale operasjoner som gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmreseksjon.
    • Pankreasskade eller pankreatitt.
    • Leversykdom eller leverskade som indikert av unormale leverfunksjonstester. ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-GT, alkalisk fosfatase og serumbilirubin vil bli testet og må være innenfor normalområdet ved screening (del 1-5) / må være innenfor 1,5 ganger den øvre grensen på normal (ULN) ved screening og vurdert av utrederen som ikke klinisk signifikant (del 6).
    • Om nødvendig kan laboratorietesting gjentas ved én anledning (så snart som mulig) før randomisering, for å utelukke laboratoriefeil.
    • Anamnese eller tilstedeværelse av nedsatt nyrefunksjon som indikert av klinisk signifikant
    • unormale kreatinin- eller BUN- og/eller ureaverdier, eller unormale urinbestanddeler (f.eks. albuminuri).
    • Bevis på urinobstruksjon eller problemer med å tømme ved screening.
17. Influensalignende symptomer innen to uker før dosering.
18. Anamnese med immunsviktsykdommer, inkludert et positivt testresultat for HIV (ELISA og Western blot).
19. Et positivt hepatitt B-testresultat (hepatitt B-overflateantigen/hepatitt B-kjerneantistoff) eller hepatitt C-testresultat.
20. Personer med en latent TB-infeksjon som indikert ved fravær av tegn på aktiv TB-sykdom, men med positiv IGRA.
21. Historie om narkotika- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder før dosering, eller bevis på slikt misbruk som indikert av laboratorieanalysene utført under screening og/eller første baseline.
22. Ethvert klinisk signifikant antall hvite blodlegemer eller klinisk signifikante laboratorieavvik i hvite blodlegemer ved screening og/eller baseline.
23. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i noen av standard koagulasjonstestene inkludert protrombintid (PT), partiell tromboplastintid (PTT) eller International Normalized Ratio (INR) ved screening og/eller baseline.
24. Aktive røykere eller bruk av tobakksprodukter de siste 3 månedene (del 1-5). Storrøykere som normalt bruker mer enn 10 sigaretter om dagen (del 6). Kotininnivåer i urinen vil bli målt under screening og ved hver baseline for alle forsøkspersoner. Røykere vil bli definert som ethvert individ som rapporterer tobakksbruk og/eller som har et positivt kotininnivå i urinen bestemt av lokalt laboratorium.
25. Anamnese eller tilstedeværelse av noen signifikant koagulasjonsforstyrrelse, slik som trombocytopeni, hemofili, eller historie med alvorlige blødningshendelser, slik som gastrointestinal (som påvist av blod i avføringen) eller subaraknoidal blødning eller tilbakevendende spontan blødning.
26. Anamnese eller tilstedeværelse av trombotiske eller tromboemboliske hendelser, eller økt risiko for trombotiske eller tromboemboliske hendelser.
27. Anamnese eller tilstedeværelse av cytopeni eller benmargssvikt.

28. Anamnese eller tilstedeværelse av dårlig kontrollert astma eller astmaforverring som definert av forverrede tegn og symptomer som utløser en medisinsk intervensjon i løpet av de siste 30 dagene.

    Pasienter med astma må ha en velkontrollert sykdom som dokumentert ved bruk av redningsbeta-agonister ikke mer enn to ganger i uken (bortsett fra lindring av anstrengelsesutløst astma) og oppvåkning med nattlig astma ikke mer enn to ganger i måneden.

29. Enhver bruk av acetylsalisylsyre (ASA), COX-1-hemmere, andre blodplatehemmere eller antikoagulantia (f.eks. warfarin) innen to uker før registrering, inkludert lavdose ASA for profylaktiske formål.
30. Anamnese eller tilstedeværelse av koronarsykdom, hjerneslag eller forbigående iskemiske angrep.
31. Polysorbatallergi eller positiv hudtest for følsomhet overfor Tween 20 (dvs. poengsum på "++" eller høyere).
32. Anamnese eller tilstedeværelse av malignitet eller obligatorisk precancerøs tilstand i ethvert organsystem (annet enn lokalisert basalcellekarsinom i huden), behandlet eller ubehandlet, i løpet av de siste 5 årene, uavhengig av om det er tegn på lokalt tilbakefall eller metastaser

33. Seksuelt aktive menn må bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og i 7 dager etter avsluttet studiemedisin og bør ikke bli far til barn i denne perioden.

    Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.

34. Levende vaksine (dette inkluderer influensavaksine mot nesespray) fra 6 uker før screening opp til 7 dager etter siste studielegemiddeladministrering.
35. Sårbare fag, f.eks. forsøkspersoner holdt i varetekt, soldater, ansatte hos sponsoren eller en klinisk forskningsorganisasjon, involvert i denne studien.
36. Forsøkspersoner som tidligere er registrert og dosert i noen del av denne studien er ikke kvalifisert til å melde seg inn på nytt i den samme eller en annen del