Onderzoek met enkele dosis en meervoudige doses om de veiligheid en verdraagbaarheid van LOU064 te beoordelen

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voordat een beoordeling wordt uitgevoerd.

2. Mannelijke en vrouwelijke gezonde proefpersonen met een leeftijd tussen 18 en 65 jaar (inclusief), en in goede algemene gezondheid zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogram en laboratoriumtests bij screening. Om deel te nemen aan Deel 2 of Deel 4 moeten gezonde proefpersonen bovendien een atopische diathese hebben om in aanmerking te komen voor deze specifieke onderzoeksgedeelten. Atopische gezonde vrijwilligers moeten een positieve huidpriktest hebben voor een bekend allergeen bij de screening (atopische diathese), maar moeten klinisch asymptomatisch zijn en geen systemische medicatie nodig hebben. Om deel te nemen aan Deel 6, moeten proefpersonen bovendien chronische atopische dermatitis (AD) hebben volgens de American Academy of Dermatology Consensus Criteria (Eichenfield et al 2014), die minstens 1 jaar vóór het basisbezoek aanwezig is en gedefinieerd is als:

   • Eczeem Area and Severity Index (EASI) ≥ 12 bij screening en baseline
   • IGA (Investigator's Global Assessment) ≥ 3 op een 5-puntsschaal bij screening en baseline
   • BSA-betrokkenheid (Body Surface Area) ≥ 8% bij screening en baseline
   • Proefpersonen hebben gedurende ten minste 7 achtereenvolgende dagen een stabiele dosis neutraal plaatselijk verzachtend middel aangebracht, onmiddellijk voorafgaand aan het basisbezoek, ten minste tweemaal per dag
3. In staat om goed te communiceren met de onderzoeker, om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en na te leven.
4. Proefpersonen moeten ten minste 50 kg wegen en een body mass index (BMI) hebben binnen het bereik van 18 -30 kg/m2 (inclusief) (delen 1-5) / 18-35 kg/m2 inclusief (deel 6). BMI = lichaamsgewicht (kg) / [Lengte (m)]2.

5. Bij de screening en de eerste nulmeting worden de vitale functies (lichaamstemperatuur, systolische en diastolische bloeddruk en polsslag) in zittende positie beoordeeld nadat de proefpersoon ten minste drie minuten heeft gerust en opnieuw (indien nodig) na drie minuten in de staande positie. Zittende vitale functies moeten binnen het volgende bereik vallen (inclusief):

   • Orale lichaamstemperatuur tussen 35,0-37,5 °C
   • Systolische bloeddruk 90-139 mm Hg; voor proefpersonen ≥ 55 jaar wordt systolische bloeddruk tot 149 mm Hg geaccepteerd (deel 6)
   • Diastolische bloeddruk 50-89 mm Hg
   • Hartslag 50 - 90

Uitsluitingscriteria

1. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen op het moment van registratie, of binnen 5 halfwaardetijden na registratie, of binnen 30 dagen, afhankelijk van wat langer is; of langer indien vereist door lokale regelgeving.
2. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of voor geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen.
3. Bekende familiegeschiedenis of bekende aanwezigheid van lang QT-syndroom.
4. Een voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen, of een van de volgende ECG-afwijkingen bij screening en/of voorbehandeling: PR > 200 msec QRS-complex > 120 msec QTcF > 450 msec (mannen) QTcF > 460 msec (vrouwen)
5. Geschiedenis van maligniteit van een orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid of in-situ baarmoederhalskanker), behandeld of onbehandeld, in de afgelopen 5 jaar, ongeacht of er aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen.
6. Bekende geschiedenis van of huidige klinisch significante aritmieën.

7. Gebruik van systemische geneesmiddelen op recept (inclusief CYP3A-inductoren en -remmers, en geneesmiddelen met aritmogene potentie) anders dan hormonale anticonceptiva voor vrouwen die zwanger kunnen worden, kruidensupplementen, binnen vier (4) weken voorafgaand aan de eerste dosering of binnen 3 maanden voor biologische geneesmiddelen (zoals dupilumab), en/of zelfzorgmedicatie (OTC), voedingssupplementen (inclusief vitamines) binnen twee (2) weken voorafgaand aan de eerste dosering. Indien nodig (d.w.z. een incidentele en beperkte behoefte) is paracetamol acceptabel, maar moet worden gedocumenteerd op de pagina Gelijktijdige medicatie / Significante niet-medicamenteuze therapieën van de eCRF.

   Voor topische behandelingen in deel 6 gelden de volgende regels:

   • Topische corticosteroïden (TCS) en topische calcineurineremmers (TCI) moeten worden gestopt

     1 week voorafgaand aan randomisatie om een ​​adequate uitwasperiode mogelijk te maken.

   • Andere plaatselijke behandelingen voor AD, zoals crisaborole, teer enz. en vochtinbrengende crèmes op recept of vochtinbrengende crèmes die ingrediënten bevatten zoals ceramiden, melkzuur, ureum, α-hydroxy- of fruitzuren, vitamine A, D of E moeten tijdens de 4 weken worden gestaakt. behandelperiode.
   • De behandeling met fototherapie of zonnebank moet 4 weken voor aanvang zijn gestopt.
8. Donatie of verlies van 400 ml of meer bloed binnen acht (8) weken voorafgaand aan de eerste dosering, of langer indien vereist door lokale regelgeving.
9. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.

10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 7 dagen na het stoppen met LOU064. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    - Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.

    Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

    • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan, ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
    • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon.
    • Gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%) bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie. In het geval van gebruik van orale anticonceptie, dienen vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. voor de leeftijd geschikte voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders heeft ondergaan ten minste zes weken geleden. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
11. Hemoglobinegehalte lager dan 12,0 g/dl bij screening of eerste baseline.
12. Aantal bloedplaatjes buiten het normale bereik (lager dan 150 x 109/l of hoger dan 450 x 109) bij screening of eerste baseline.
13. Aanzienlijke ziekte die niet is verdwenen binnen twee (2) weken voorafgaand aan de eerste dosering.
14. Recente (in de afgelopen drie jaar) en/of terugkerende voorgeschiedenis van autonome disfunctie (bijv. terugkerende episodes van flauwvallen, hartkloppingen, enz.).
15. Recente (in de afgelopen drie jaar (delen 1-5)/in het afgelopen jaar (deel 6)) en/of recidiverende voorgeschiedenis van acute of chronische bronchospastische ziekte (waaronder astma en chronische obstructieve longziekte waarvoor een matige tot hoge dosis systemische steroïdemedicatie nodig is (oraal of parenteraal).

16. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen, of die de proefpersoon in gevaar kan brengen bij deelname aan het onderzoek. De onderzoeker moet deze vaststelling doen rekening houdend met de medische geschiedenis van de proefpersoon en/of klinische of laboratoriumgegevens van een van de volgende zaken:

    • Inflammatoire darmziekte, maagzweren, gastro-intestinale inclusief rectale bloedingen.
    • Grote operaties aan het maagdarmkanaal, zoals gastrectomie, gastro-enterostomie of darmresectie.
    • Alvleesklierletsel of pancreatitis.
    • Leverziekte of leverbeschadiging zoals aangegeven door abnormale leverfunctietesten. ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-GT, alkalische fosfatase en serumbilirubine zullen worden getest en moeten bij de screening binnen het normale bereik liggen (delen 1-5) / moeten binnen 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) bij screening en door de onderzoeker beoordeeld als niet klinisch significant (deel 6).
    • Indien nodig kunnen laboratoriumtesten één keer worden herhaald (zo snel mogelijk) voorafgaand aan randomisatie, om laboratoriumfouten uit te sluiten.
    • Geschiedenis of aanwezigheid van verminderde nierfunctie zoals aangegeven door klinisch significant
    • abnormale creatinine- of BUN- en/of ureumwaarden, of abnormale urinaire bestanddelen (bijv. albuminurie).
    • Bewijs van urinewegobstructie of moeite met urineren bij screening.
17. Griepachtige symptomen binnen twee weken voorafgaand aan de dosering.
18. Geschiedenis van immunodeficiëntieziekten, waaronder een positief HIV-testresultaat (ELISA en Western blot).
19. Een positief Hepatitis B-testresultaat (Hepatitis B-oppervlakteantigeen/Hepatitis B-kernantilichaam) of Hepatitis C-testresultaat.
20. Proefpersonen met een latente tbc-infectie zoals aangegeven door de afwezigheid van tekenen van actieve tbc-ziekte maar met een positieve IGRA.
21. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen de 12 maanden voorafgaand aan de dosering, of bewijs van dergelijk misbruik zoals aangegeven door de laboratoriumtests die zijn uitgevoerd tijdens de screening en/of de eerste nulmeting.
22. Elk klinisch significant aantal witte bloedcellen of klinisch significante afwijkingen in het laboratorium voor witte bloedcellen bij de screening en/of baseline.
23. Alle klinisch significante afwijkingen in een van de standaard stollingstesten, waaronder de protrombinetijd (PT), partiële tromboplastinetijd (PTT) of International Normalised Ratio (INR) bij screening en/of baseline.
24. Actieve rokers of gebruik van tabaksproducten in de afgelopen 3 maanden (deel 1-5). Zware rokers die normaal gesproken meer dan 10 sigaretten per dag consumeren (deel 6). Urine-cotininespiegels zullen worden gemeten tijdens screening en bij elke basislijn voor alle proefpersonen. Rokers worden gedefinieerd als elke proefpersoon die tabaksgebruik meldt en/of een positief cotininegehalte in de urine heeft, bepaald door een plaatselijk laboratorium.
25. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een significante stollingsstoornis, zoals trombocytopenie, hemofilie, of voorgeschiedenis van ernstige bloedingen, zoals gastro-intestinaal (zoals blijkt uit bloed in de ontlasting) of subarachnoïdale bloeding of terugkerende spontane bloeding.
26. Geschiedenis of aanwezigheid van trombotische of trombo-embolische voorvallen, of verhoogd risico op trombotische of trombo-embolische voorvallen.
27. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van cytopenie of beenmergfalen.

28. Geschiedenis of aanwezigheid van slecht gecontroleerd astma of astma-exacerbatie zoals gedefinieerd door verergering van tekenen en symptomen die aanleiding gaven tot een medische interventie in de afgelopen 30 dagen.

    Proefpersonen met astma moeten een goed onder controle gehouden ziekte hebben, zoals blijkt uit het gebruik van bèta-agonisten die niet meer dan twee keer per week worden gebruikt (behalve voor verlichting van door inspanning veroorzaakt astma) en niet meer dan twee keer per maand wakker worden met nachtelijk astma.

29. Elk gebruik van acetylsalicylzuur (ASA), COX-1-remmers, andere bloedplaatjesremmers of anticoagulantia (bijv. warfarine) binnen twee weken voorafgaand aan inschrijving, inclusief een lage dosis ASA voor profylactische doeleinden.
30. Geschiedenis of aanwezigheid van coronaire hartziekte, beroerte of voorbijgaande ischemische aanvallen.
31. Polysorbaatallergie of positieve huidtest voor gevoeligheid voor Tween 20 (d.w.z. score van "++" of hoger).
32. Geschiedenis of aanwezigheid van maligniteit of verplichte precancereuze aandoening van een orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid), behandeld of onbehandeld, in de afgelopen 5 jaar, ongeacht of er aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen

33. Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap terwijl ze drugs gebruiken en gedurende 7 dagen na het stoppen van de studiemedicatie en mogen in deze periode geen kind verwekken.

    Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.

34. Levend vaccin (inclusief neusspraygriepvaccinatie) vanaf 6 weken voorafgaand aan de screening tot 7 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
35. Kwetsbare onderwerpen, b.v. gedetineerde proefpersonen, militairen, medewerkers van de sponsor of een klinische onderzoeksorganisatie die betrokken zijn bij deze studie.
36. Proefpersonen die eerder zijn ingeschreven en gedoseerd in een deel van dit onderzoek komen niet in aanmerking om opnieuw in hetzelfde of een ander deel in te schrijven