Estudio de dosis única y dosis múltiple para evaluar la seguridad y tolerabilidad de LOU064

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación.

2. Sujetos sanos masculinos y femeninos con un rango de edad entre 18 y 65 años (inclusive), y con buena salud general según lo determinado por antecedentes médicos, examen físico, signos vitales, electrocardiograma y pruebas de laboratorio en la selección. Los sujetos sanos para participar en la Parte 2 o la Parte 4 también deben tener una diátesis atópica para ser elegibles para estas porciones específicas del estudio. Los voluntarios sanos atópicos deben tener una prueba de punción cutánea positiva para un alérgeno conocido en la selección (diátesis atópica), pero deben estar clínicamente asintomáticos y no requerir ningún medicamento sistémico. Para participar en la Parte 6, los sujetos también deben tener dermatitis atópica (DA) crónica según los criterios de consenso de la Academia Estadounidense de Dermatología (Eichenfield et al 2014), que ha estado presente durante al menos 1 año antes de la visita inicial y se define como:

   • Índice de área y gravedad del eccema (EASI) ≥ 12 en la selección y al inicio
   • IGA (Evaluación global del investigador) ≥ 3 en una escala de 5 puntos en la selección y al inicio
   • Compromiso de BSA (área de superficie corporal) ≥ 8% en la selección y al inicio
   • Los sujetos se han aplicado una dosis estable de emoliente tópico suave al menos dos veces al día durante al menos 7 días consecutivos inmediatamente antes de la visita inicial
3. Capaz de comunicarse bien con el Investigador, para comprender y cumplir con los requisitos del estudio.
4. Los sujetos deben pesar al menos 50 kg y deben tener un índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 -30 kg/m2 (inclusive) (partes 1-5) / 18-35 kg/m2 inclusive (parte 6). IMC = peso corporal (kg) / [Altura (m)]2.

5. En la selección, y en la primera línea de base, se evaluarán los signos vitales (temperatura corporal, presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia del pulso) en la posición sentada después de que el sujeto haya descansado durante al menos tres minutos y nuevamente (cuando sea necesario) después de tres minutos en la posición de pie. Los signos vitales sentados deben estar dentro de los siguientes rangos (inclusive):

   • Temperatura corporal oral entre 35,0-37,5 °C
   • Presión arterial sistólica 90-139 mm Hg; para sujetos ≥ 55 años, se acepta presión arterial sistólica de hasta 149 mm Hg (parte 6)
   • Presión arterial diastólica 50-89 mm Hg
   • Pulso 50 - 90

Criterio de exclusión

1. Uso de otros medicamentos en investigación en el momento de la inscripción, o dentro de las 5 vidas medias posteriores a la inscripción, o dentro de los 30 días, lo que sea más largo; o más si así lo requieren las reglamentaciones locales.
2. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a fármacos de clases químicas similares.
3. Antecedentes familiares conocidos o presencia conocida de síndrome de QT largo.
4. Antecedentes de anomalías en el ECG clínicamente significativas o cualquiera de las siguientes anomalías en el ECG en la selección o el pretratamiento: PR > 200 mseg Complejo QRS > 120 ms QTcF > 450 ms (varones) QTcF > 460 ms (mujeres)
5. Antecedentes de malignidad de cualquier sistema orgánico (que no sea carcinoma de células basales localizado de la piel o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no tratado, en los últimos 5 años, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis.
6. Historia conocida o actual de arritmias clínicamente significativas.

7. Uso de cualquier medicamento recetado sistémico (incluidos los inductores e inhibidores de CYP3A y medicamentos con potencial arritmogénico) que no sean anticonceptivos hormonales para mujeres en edad fértil, suplementos de hierbas, dentro de las cuatro (4) semanas anteriores a la dosificación inicial o dentro de los 3 meses para productos biológicos (como dupilumab) y/o medicamentos de venta libre (OTC), suplementos dietéticos (vitaminas incluidas) dentro de las dos (2) semanas anteriores a la dosificación inicial. Si es necesario (es decir, una necesidad incidental y limitada), el paracetamol es aceptable, pero debe documentarse en la página Medicamentos concomitantes/Terapias significativas no farmacológicas del eCRF.

   Para tratamientos tópicos en la Parte 6, se aplican las siguientes reglas:

   • Los corticosteroides tópicos (TCS) y los inhibidores de calcineurina tópicos (TCI) deben suspenderse

     1 semana antes de la aleatorización para permitir un período de lavado adecuado.

   • Otros tratamientos tópicos para la DA, como crisaborol, alquitrán, etc., y humectantes recetados o humectantes que contengan ingredientes como ceramidas, ácido láctico, urea, α-hidroxi- o ácidos de frutas, vitaminas A, D o E, deben suspenderse durante las 4 semanas. período de tratamiento.
   • El tratamiento de fototerapia o cabina de bronceado debe haberse detenido 4 semanas antes de la línea de base.
8. Donación o pérdida de 400 ml o más de sangre dentro de las ocho (8) semanas anteriores a la dosificación inicial, o más si así lo requiere la normativa local.
9. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.

10. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos mientras toman el tratamiento del estudio y durante 7 días después de suspender LOU064. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    - Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

    Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa persona.
    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales (estrógeno y progesterona), inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%) , por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica. En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. antecedentes apropiados para la edad de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
11. Niveles de hemoglobina por debajo de 12,0 g/dL en la selección o en la primera línea de base.
12. Recuento de plaquetas fuera del rango normal (inferior a 150x109/L o superior a 450x109) en la selección o en la primera línea de base.
13. Enfermedad significativa que no se ha resuelto dentro de las dos (2) semanas anteriores a la dosificación inicial.
14. Antecedentes recientes (dentro de los últimos tres años) y/o recurrentes de disfunción autonómica (p. ej., episodios recurrentes de desmayos, palpitaciones, etc.).
15. Antecedentes recientes (dentro de los últimos tres años (partes 1-5)/dentro del último año (parte 6)) y/o antecedentes recurrentes de enfermedad broncoespástica aguda o crónica (incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica que requieren dosis moderadas a altas de medicación con esteroides sistémicos (oral o parenteral).

16. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, o que pueda poner en peligro al sujeto en caso de participar en el estudio. El investigador debe tomar esta determinación considerando el historial médico del sujeto y/o evidencia clínica o de laboratorio de cualquiera de los siguientes:

    • Enfermedad inflamatoria intestinal, úlceras pépticas, gastrointestinales incluyendo sangrado rectal.
    • Cirugía mayor del tracto gastrointestinal como gastrectomía, gastroenterostomía o resección intestinal.
    • Lesión pancreática o pancreatitis.
    • Enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por pruebas de función hepática anormales. Se analizarán ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-GT, fosfatasa alcalina y bilirrubina sérica y deben estar dentro del rango normal en la selección (partes 1-5) / debe estar dentro de 1,5 veces del límite superior de normal (ULN) en la selección y evaluado por el investigador como no clínicamente significativo (parte 6).
    • Si es necesario, las pruebas de laboratorio pueden repetirse en una ocasión (tan pronto como sea posible) antes de la aleatorización, para descartar un error de laboratorio.
    • Antecedentes o presencia de deterioro de la función renal según lo indicado por clínicamente significativamente
    • valores anormales de creatinina o BUN y/o urea, o componentes urinarios anormales (p. albuminuria).
    • Evidencia de obstrucción urinaria o dificultad para orinar en la selección.
17. Síntomas similares a los de la gripe dentro de las dos semanas anteriores a la dosificación.
18. Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia, incluido un resultado positivo de la prueba de VIH (ELISA y Western blot).
19. Un resultado positivo de la prueba de hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B/anticuerpo central de la hepatitis B) o resultado de la prueba de hepatitis C.
20. Sujetos con una infección de TB latente según lo indicado por la ausencia de signos de enfermedad de TB activa pero con un IGRA positivo.
21. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la dosificación, o evidencia de dicho abuso según lo indicado por los análisis de laboratorio realizados durante la selección y/o la primera línea de base.
22. Cualquier recuento de glóbulos blancos clínicamente significativo o anomalías de laboratorio de glóbulos blancos clínicamente significativas en la selección y/o al inicio del estudio.
23. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en cualquiera de las pruebas de coagulación estándar, incluido el tiempo de protrombina (PT), el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o el índice internacional normalizado (INR) en la selección y/o al inicio.
24. Fumadores activos o uso de productos de tabaco en los 3 meses anteriores (partes 1-5). Fumadores empedernidos que normalmente consumen más de 10 cigarrillos al día (parte 6). Los niveles de cotinina en orina se medirán durante la selección y en cada línea de base para todos los sujetos. Los fumadores se definirán como cualquier sujeto que informe consumo de tabaco y/o que tenga un nivel de cotinina en orina positivo determinado por un laboratorio local.
25. Antecedentes o presencia de cualquier trastorno significativo de la coagulación, como trombocitopenia, hemofilia o antecedentes de episodios hemorrágicos graves, como hemorragia gastrointestinal (evidenciada por sangre en las heces), hemorragia subaracnoidea o hemorragia espontánea recurrente.
26. Antecedentes o presencia de evento trombótico o tromboembólico, o aumento del riesgo de evento trombótico o tromboembólico.
27. Antecedentes o presencia de citopenia o insuficiencia de la médula ósea.

28. Antecedentes o presencia de asma mal controlada o exacerbación del asma definida por el empeoramiento de los signos y síntomas que motivaron una intervención médica en los últimos 30 días.

    Los sujetos con asma deben tener la enfermedad bien controlada como lo demuestra el uso de agonistas beta de rescate no más de dos veces por semana (excepto para el alivio del asma inducida por el ejercicio) y despertarse con asma nocturna no más de dos veces por mes.

29. Cualquier uso de ácido acetilsalicílico (AAS), inhibidores de la COX-1, cualquier otro inhibidor plaquetario o anticoagulantes (p. warfarina) dentro de las dos semanas anteriores a la inscripción, incluida la dosis baja de AAS con fines profilácticos.
30. Antecedentes o presencia de enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios.
31. Alergia al polisorbato o prueba cutánea positiva para sensibilidad a Tween 20 (es decir, puntuación de "++" o superior).
32. Historia o presencia de malignidad o condición precancerosa obligatoria de cualquier sistema orgánico (que no sea carcinoma de células basales localizado de la piel), tratado o no tratado, en los últimos 5 años, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis

33. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 7 días después de suspender el medicamento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período.

    Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.

34. Vacuna viva (esto incluye la vacuna antigripal en aerosol nasal) desde 6 semanas antes de la selección hasta 7 días después de la última administración del fármaco del estudio.
35. Sujetos vulnerables, p. sujetos detenidos, soldados, empleados del patrocinador o de una organización de investigación clínica, involucrados en este estudio.
36. Los sujetos previamente inscritos y dosificados en cualquier parte de este estudio no son elegibles para volver a inscribirse en la misma u otra parte.