Jednodávková a vícedávková studie k posouzení bezpečnosti a snášenlivosti LOU064

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakéhokoli posouzení je nutné získat písemný informovaný souhlas.

2. Zdravé subjekty mužského a ženského pohlaví ve věkovém rozmezí mezi 18 a 65 lety (včetně) a v dobrém celkovém zdravotním stavu, jak bylo stanoveno na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, elektrokardiogramu a laboratorních testů při screeningu. Zdravé subjekty, které se účastní části 2 nebo části 4, musí mít navíc atopickou diatézu, aby byly způsobilé pro tyto specifické části studie. Zdraví dobrovolníci s atopií musí mít pozitivní kožní prick test na známý alergen při screeningu (atopická diatéza), ale musí být klinicky asymptomatičtí a nevyžadující žádnou systémovou medikaci. Pro účast v části 6 musí mít subjekty navíc chronickou atopickou dermatitidu (AD) podle kritérií konsenzu American Academy of Dermatology (Eichenfield et al 2014), která byla přítomna alespoň 1 rok před základní návštěvou a byla definována jako:

   • Index plochy a závažnosti ekzému (EASI) ≥ 12 při screeningu a výchozí hodnotě
   • IGA (Investigator's Global Assessment) ≥ 3 na 5bodové škále při screeningu a výchozím stavu
   • Postižení BSA (Body Surface Area) ≥ 8 % při screeningu a na začátku
   • Subjekty aplikovaly stabilní dávku nevýrazného topického změkčovadla alespoň dvakrát denně po dobu alespoň 7 po sobě jdoucích dnů bezprostředně před základní návštěvou
3. Schopný dobře komunikovat s vyšetřovatelem, porozumět požadavkům studie a vyhovět jim.
4. Subjekty musí vážit alespoň 50 kg a musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18-30 kg/m2 (včetně) (části 1-5) / 18-35 kg/m2 včetně (část 6). BMI = tělesná hmotnost (kg) / [Výška (m)]2.

5. Při screeningu a prvním výchozím stavu budou vitální funkce (tělesná teplota, systolický a diastolický krevní tlak a tepová frekvence) hodnoceny v sedě poté, co subjekt odpočíval po dobu alespoň tří minut a znovu (pokud je to nutné) po třech minutách v postavení ve stoje. Životní funkce vsedě by měly být v následujících rozmezích (včetně):

   • Orální tělesná teplota mezi 35,0-37,5 °C
   • Systolický krevní tlak 90-139 mm Hg; pro subjekty ≥ 55 let je akceptován systolický krevní tlak do 149 mm Hg (část 6)
   • Diastolický krevní tlak 50-89 mm Hg
   • Tepová frekvence 50 - 90

Kritéria vyloučení

1. Užívání jiných zkoumaných léků v době zařazení nebo do 5 poločasů od zařazení nebo do 30 dnů, podle toho, co je delší; nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy.
2. Anamnéza přecitlivělosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo na léky podobných chemických tříd.
3. Známá rodinná anamnéza nebo známá přítomnost syndromu dlouhého QT intervalu.
4. Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG nebo kterékoli z následujících abnormalit EKG při screeningu a/nebo před léčbou: PR > 200 ms QRS komplex > 120 ms QTcF > 450 ms (muži) QTcF > 460 ms (ženy)
5. Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému (kromě lokalizovaného bazaliomu kůže nebo in-situ karcinomu děložního čípku), léčeného nebo neléčeného, ​​během posledních 5 let, bez ohledu na to, zda existují známky lokální recidivy nebo metastáz.
6. Známá anamnéza nebo současné klinicky významné arytmie.

7. Užívání jakýchkoli systémových léků na předpis (včetně induktorů a inhibitorů CYP3A a léků s arytmogenním potenciálem) jiných než hormonální antikoncepce pro ženy ve fertilním věku, bylinné doplňky během čtyř (4) týdnů před počáteční dávkou nebo do 3 měsíců u biologických léků (např. dupilumab) a/nebo volně prodejné (OTC) léky, doplňky stravy (včetně vitamínů) do dvou (2) týdnů před počáteční dávkou. V případě potřeby (tj. nahodilé a omezené potřeby) je přijatelný paracetamol, ale musí být zdokumentován na stránce Souběžné léky / Významné nelékové terapie v eCRF.

   Pro lokální ošetření v části 6 platí následující pravidla:

   • Lokální kortikosteroidy (TCS) a topické inhibitory kalcineurinu (TCI) musí být vysazeny

     1 týden před randomizací, aby bylo umožněno adekvátní vymývací období.

   • Během 4 týdnů musí být přerušena další místní léčba AD, jako je crisaborol, dehet atd. a zvlhčovače na předpis nebo zvlhčovače obsahující přísady, jako jsou ceramidy, kyselina mléčná, močovina, α-hydroxy- nebo ovocné kyseliny, vitaminy A, D nebo E období léčby.
   • Fototerapie nebo léčba v soláriu musí být ukončena 4 týdny před výchozí hodnotou.
8. Darování nebo ztráta 400 ml nebo více krve během osmi (8) týdnů před počáteční dávkou nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy.
9. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.

10. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce při užívání studijní léčby a po dobu 7 dnů po ukončení LOU064. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    - Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu.

    Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto subjektu.
    • Užívání perorální (estrogen a progesteron), injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %) například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce. V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. anamnéza vazomotorických příznaků odpovídající věku) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
11. Hladiny hemoglobinu pod 12,0 g/dl při screeningu nebo první výchozí hodnotě.
12. Počet krevních destiček mimo normální rozsah (pod 150 x 109/l nebo nad 450 x 109) při screeningu nebo první výchozí linii.
13. Významné onemocnění, které neustoupilo do dvou (2) týdnů před počáteční dávkou.
14. Nedávná (během posledních tří let) a/nebo opakující se anamnéza autonomní dysfunkce (např. opakující se epizody mdloby, palpitace atd.).
15. Nedávné (během posledních tří let (části 1-5)/ během posledního roku (část 6)) a/nebo opakující se anamnéza akutního nebo chronického bronchospastického onemocnění (včetně astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci vyžadující střední až vysokou dávku systémových steroidů (orální nebo parenterální).

16. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který by mohl významně změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků nebo který může ohrozit subjekt v případě účasti ve studii. Zkoušející by měl toto rozhodnutí provést s ohledem na anamnézu subjektu a/nebo klinické nebo laboratorní důkazy o kterémkoli z následujících:

    • Zánětlivé onemocnění střev, peptické vředy, gastrointestinální včetně krvácení z konečníku.
    • Velké operace gastrointestinálního traktu, jako je gastrektomie, gastroenterostomie nebo resekce střev.
    • Poranění pankreatu nebo pankreatitida.
    • Onemocnění jater nebo poškození jater indikované abnormálními jaterními testy. ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-GT, alkalická fosfatáza a sérový bilirubin budou testovány a musí být v normálním rozmezí při screeningu (části 1-5) / musí být v rozmezí 1,5 násobku horní hranice normální (ULN) při screeningu a hodnoceno zkoušejícím jako neklinicky významné (část 6).
    • V případě potřeby lze laboratorní vyšetření jednou (co nejdříve) před randomizací zopakovat, aby se vyloučila laboratorní chyba.
    • Anamnéza nebo přítomnost zhoršené funkce ledvin, jak je indikováno klinicky významně
    • abnormální hodnoty kreatininu nebo BUN a/nebo močoviny nebo abnormální močové složky (např. albuminurie).
    • Důkaz obstrukce moči nebo potíže s vyprazdňováním při screeningu.
17. Příznaky podobné chřipce do dvou týdnů před podáním dávky.
18. Imunodeficitní onemocnění v anamnéze, včetně pozitivního výsledku testu HIV (ELISA a Western blot).
19. Pozitivní výsledek testu na hepatitidu B (povrchový antigen hepatitidy B / jádrová protilátka proti hepatitidě B) nebo výsledek testu na hepatitidu C.
20. Subjekty s latentní infekcí TBC, jak je indikováno nepřítomností jakýchkoli známek aktivního onemocnění TBC, ale s pozitivní IGRA.
21. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během 12 měsíců před podáním dávky nebo důkaz o takovém zneužívání, jak je indikováno laboratorními testy provedenými během screeningu a/nebo první výchozí hodnoty.
22. Jakýkoli klinicky významný počet bílých krvinek nebo klinicky významné laboratorní abnormality bílých krvinek při screeningu a/nebo výchozí hodnotě.
23. Jakékoli klinicky významné abnormality v kterémkoli ze standardních koagulačních testů včetně protrombinového času (PT), parciálního tromboplastinového času (PTT) nebo mezinárodního normalizovaného poměru (INR) při screeningu a/nebo výchozí hodnotě.
24. Aktivní kuřáci nebo užívání tabákových výrobků v předchozích 3 měsících (části 1-5). Silní kuřáci, kteří běžně konzumují více než 10 cigaret denně (část 6). Hladiny kotininu v moči budou měřeny během screeningu a na každé základní linii u všech subjektů. Kuřáci budou definováni jako každý subjekt, který hlásí užívání tabáku a/nebo který má pozitivní hladinu kotininu v moči stanovenou místní laboratoří.
25. Anamnéza nebo přítomnost jakékoli významné poruchy koagulace, jako je trombocytopenie, hemofilie, nebo anamnéza závažných krvácivých příhod, jako je gastrointestinální (prokázané krví ve stolici) nebo subarachnoidální krvácení nebo opakované spontánní krvácení.
26. Anamnéza nebo přítomnost trombotické nebo tromboembolické příhody nebo zvýšené riziko trombotické nebo tromboembolické příhody.
27. Anamnéza nebo přítomnost cytopenie nebo selhání kostní dřeně.

28. Anamnéza nebo přítomnost nedostatečně kontrolovaného astmatu nebo exacerbace astmatu, jak je definováno zhoršením známek a příznaků, které si vyžádaly lékařskou intervenci během posledních 30 dnů.

    Subjekty s astmatem musí mít dobře kontrolované onemocnění, jak dokazuje použití záchranných beta agonistů ne více než dvakrát týdně (s výjimkou úlevy při astmatu vyvolaném cvičením) a probuzení s nočním astmatem ne více než dvakrát za měsíc.

29. Jakékoli použití kyseliny acetylsalicylové (ASA), inhibitorů COX-1, jakýchkoli jiných inhibitorů krevních destiček nebo antikoagulancií (např. warfarin) do dvou týdnů před zařazením, včetně nízké dávky ASA pro profylaktické účely.
30. Anamnéza nebo přítomnost onemocnění koronárních tepen, mrtvice nebo přechodných ischemických záchvatů.
31. Alergie na polysorbát nebo pozitivní kožní test na citlivost na Tween 20 (tj. skóre "++" nebo vyšší).
32. Anamnéza nebo přítomnost malignity nebo obligatorního prekancerózního stavu jakéhokoli orgánového systému (jiného než lokalizovaný bazaliom kůže), léčeného nebo neléčeného, ​​během posledních 5 let, bez ohledu na to, zda existují známky lokální recidivy nebo metastáz

33. Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku při užívání drogy a 7 dní po ukončení studie používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě.

    Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.

34. Živá vakcína (to zahrnuje vakcinaci proti chřipce ve formě nosního spreje) od 6 týdnů před screeningem až do 7 dnů po posledním podání studovaného léku.
35. Zranitelné subjekty, např. subjekty držené ve vazbě, vojáci, zaměstnanci zadavatele nebo klinické výzkumné organizace, kteří se účastní této studie.
36. Subjekty dříve zapsané a dávkované v jakékoli části této studie nejsou způsobilé k opětovnému zápisu do stejné nebo jiné části