Исследование однократной и многократной дозы для оценки безопасности и переносимости LOU064

Критерии включения:

1. Перед проведением любой оценки необходимо получить письменное информированное согласие.

2. Здоровые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет (включительно) с хорошим общим состоянием здоровья, что определяется историей болезни, физическим осмотром, показателями жизнедеятельности, электрокардиограммой и лабораторными тестами при скрининге. Здоровые субъекты для участия в Части 2 или Части 4 должны дополнительно иметь атопический диатез, чтобы иметь право на участие в этих конкретных частях исследования. Здоровые добровольцы, страдающие атопией, должны иметь положительный кожный прик-тест на известный аллерген при скрининге (атопический диатез), но они должны быть клинически бессимптомными и не нуждаться в каких-либо системных лекарствах. Для участия в части 6 субъекты должны дополнительно иметь хронический атопический дерматит (АД) в соответствии с критериями консенсуса Американской академии дерматологии (Eichenfield et al 2014), который присутствовал в течение как минимум 1 года до исходного визита и определялся как:

   • Индекс площади и тяжести экземы (EASI) ≥ 12 при скрининге и исходном уровне
   • IGA (общая оценка исследователя) ≥ 3 по 5-балльной шкале при скрининге и исходном уровне
   • Поражение BSA (площадь поверхности тела) ≥ 8% при скрининге и исходном уровне
   • Субъекты применяли стабильную дозу мягкого местного смягчающего средства по крайней мере два раза в день в течение по крайней мере 7 дней подряд непосредственно перед исходным визитом.
3. Способен хорошо общаться с исследователем, понимать и выполнять требования исследования.
4. Испытуемые должны весить не менее 50 кг и иметь индекс массы тела (ИМТ) в пределах 18-30 кг/м2 (включительно) (части 1-5) / 18-35 кг/м2 включительно (часть 6). ИМТ = масса тела (кг) / [рост (м)]2.

5. При скрининге и на первом исходном уровне основные показатели жизнедеятельности (температура тела, систолическое и диастолическое кровяное давление и частота пульса) будут оцениваться в положении сидя после того, как субъект отдохнул не менее трех минут, и снова (при необходимости) после трех минут в положение стоя. Показатели жизнедеятельности сидя должны находиться в следующих пределах (включительно):

   • Температура тела во рту 35,0-37,5 °C
   • Систолическое артериальное давление 90-139 мм рт.ст.; для лиц ≥ 55 лет допускается систолическое артериальное давление до 149 мм рт.ст. (часть 6)
   • Диастолическое артериальное давление 50-89 мм рт.ст.
   • Частота пульса 50 - 90

Критерий исключения

1. Использование других исследуемых препаратов во время регистрации, или в течение 5 периодов полувыведения после регистрации, или в течение 30 дней, в зависимости от того, что дольше; или дольше, если этого требует местное законодательство.
2. История гиперчувствительности к любому из исследуемых препаратов или к препаратам аналогичных химических классов.
3. Известный семейный анамнез или известное наличие синдрома удлиненного интервала QT.
4. Клинически значимые отклонения ЭКГ в анамнезе или любые из следующих отклонений ЭКГ при скрининге и/или до лечения: PR > 200 мс Комплекс QRS > 120 мс QTcF > 450 мс (мужчины) QTcF > 460 мс (женщины)
5. Злокачественное новообразование любой системы органов в анамнезе (кроме локализованной базально-клеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ), леченное или нелеченное, в течение последних 5 лет, независимо от наличия признаков местного рецидива или метастазов.
6. Известная история или текущие клинически значимые аритмии.

7. Использование любых системных рецептурных препаратов (включая индукторы и ингибиторы CYP3A и препараты с аритмогенным потенциалом), кроме гормональных контрацептивов для женщин детородного возраста, растительных добавок, в течение четырех (4) недель до первоначального приема или в течение 3 месяцев для биологических препаратов (таких как дупилумаб) и/или лекарства, отпускаемые без рецепта (OTC), пищевые добавки (включая витамины) в течение двух (2) недель до первоначального приема. При необходимости (т. е. случайной и ограниченной потребности) прием парацетамола приемлем, но он должен быть задокументирован на странице «Сопутствующие препараты/значимые немедикаментозные методы лечения» eCRF.

   Для местного лечения в Части 6 применяются следующие правила:

   • Местные кортикостероиды (TCS) и местные ингибиторы кальциневрина (TCI) должны быть прекращены.

     за 1 неделю до рандомизации, чтобы обеспечить адекватный период вымывания.

   • Другие местные средства для лечения атопического дерматита, такие как кризаборол, деготь и т. д., а также увлажняющие средства, отпускаемые по рецепту, или увлажняющие средства, содержащие такие ингредиенты, как керамиды, молочная кислота, мочевина, α-гидрокси- или фруктовые кислоты, витамины A, D или E, должны быть прекращены в течение 4 недель. период лечения.
   • Фототерапия или солярий должны быть прекращены за 4 недели до исходного уровня.
8. Донорство или потеря 400 мл или более крови в течение восьми (8) недель до первоначального введения дозы или дольше, если это требуется местным законодательством.
9. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.

10. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема исследуемого препарата и в течение 7 дней после прекращения приема LOU064. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    - Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта.

    Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

    • Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
    • Использование пероральных (эстроген и прогестерон), инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%). , например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция. В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующие возрасту вазомоторные симптомы в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае одной только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
11. Уровни гемоглобина ниже 12,0 г/дл при скрининге или первом исходном уровне.
12. Количество тромбоцитов за пределами нормального диапазона (ниже 150x109/л или выше 450x109) при скрининге или первом исходном уровне.
13. Серьезное заболевание, которое не разрешилось в течение двух (2) недель до первоначального приема препарата.
14. Недавняя (в течение последних трех лет) и/или рецидивирующая вегетативная дисфункция в анамнезе (например, повторяющиеся эпизоды обморока, сердцебиения и т. д.).
15. Недавние (в течение последних трех лет (части 1-5)/в течение последнего года (часть 6)) и/или рецидивирующие истории острого или хронического бронхоспастического заболевания (включая астму и хроническую обструктивную болезнь легких, требующую приема системных стероидных препаратов в умеренных и высоких дозах) (перорально или парентерально).

16. Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может значительно изменить абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение лекарственных средств или может поставить под угрозу субъект в случае участия в исследовании. Исследователь должен сделать это определение с учетом анамнеза субъекта и/или клинических или лабораторных данных любого из следующего:

    • Воспалительные заболевания кишечника, пептические язвы, желудочно-кишечные, в том числе ректальные кровотечения.
    • Крупные операции на желудочно-кишечном тракте, такие как гастрэктомия, гастроэнтеростомия или резекция кишечника.
    • Травма поджелудочной железы или панкреатит.
    • Заболевание печени или повреждение печени, о чем свидетельствуют аномальные тесты функции печени. АЛТ (SGPT), AST (SGOT), γ-GT, щелочная фосфатаза и билирубин сыворотки будут проверены и должны быть в пределах нормы при скрининге (части 1-5) / должны быть в 1,5 раза выше верхнего предела нормальный (ВГН) при скрининге и оценивается исследователем как клинически незначимый (часть 6).
    • При необходимости лабораторные исследования могут быть повторены однократно (как можно скорее) до рандомизации, чтобы исключить лабораторную ошибку.
    • Наличие в анамнезе или наличие нарушений функции почек, о чем свидетельствует клинически значимое
    • аномальные значения креатинина или азота мочевины и/или мочевины или аномальные компоненты мочи (например, альбуминурия).
    • Признаки обструкции мочевыводящих путей или трудности с мочеиспусканием при скрининге.
17. Гриппоподобные симптомы в течение двух недель до дозирования.
18. Иммунодефицитные заболевания в анамнезе, в том числе положительный результат теста на ВИЧ (ИФА и вестерн-блоттинг).
19. Положительный результат теста на гепатит В (поверхностный антиген гепатита В/ядерное антитело к гепатиту В) или результат теста на гепатит С.
20. Субъекты с латентной ТБ инфекцией, на что указывает отсутствие каких-либо признаков активного ТБ, но с положительным результатом IGRA.
21. Злоупотребление наркотиками или алкоголем в анамнезе в течение 12 месяцев до дозирования или доказательства такого злоупотребления, как указано лабораторными анализами, проведенными во время скрининга и / или первого исходного уровня.
22. Любое клинически значимое количество лейкоцитов или клинически значимые лабораторные аномалии лейкоцитов при скрининге и/или на исходном уровне.
23. Любые клинически значимые отклонения в любом из стандартных тестов на коагуляцию, включая протромбиновое время (ПВ), частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или международное нормализованное отношение (МНО) при скрининге и/или исходном уровне.
24. Активные курильщики или употребление табачных изделий в предыдущие 3 месяца (части 1-5). Заядлые курильщики, обычно выкуривающие более 10 сигарет в день (часть 6). Уровни котинина в моче будут измеряться во время скрининга и на каждом исходном уровне для всех субъектов. Курильщики будут определяться как любой субъект, который сообщает об употреблении табака и/или имеет положительный уровень котинина в моче, определенный местной лабораторией.
25. История или наличие любого значительного нарушения свертывания крови, такого как тромбоцитопения, гемофилия, или история тяжелых кровотечений, таких как желудочно-кишечные (о чем свидетельствует кровь в стуле) или субарахноидальное кровотечение или рецидивирующее спонтанное кровотечение.
26. История или наличие тромботических или тромбоэмболических событий, или повышенный риск тромботических или тромбоэмболических событий.
27. История или наличие цитопении или недостаточности костного мозга.

28. История или наличие плохо контролируемой астмы или обострения астмы, что определяется ухудшением признаков и симптомов, требующих медицинского вмешательства в течение последних 30 дней.

    Субъекты с астмой должны иметь хорошо контролируемое заболевание, о чем свидетельствует использование спасательных бета-агонистов не чаще двух раз в неделю (за исключением купирования астмы, вызванной физической нагрузкой) и пробуждение с ночной астмой не чаще двух раз в месяц.

29. Любое использование ацетилсалициловой кислоты (АСК), ингибиторов ЦОГ-1, любых других ингибиторов тромбоцитов или антикоагулянтов (например, варфарин) в течение двух недель до включения в исследование, включая низкие дозы АСК в профилактических целях.
30. История или наличие ишемической болезни сердца, инсульта или транзиторных ишемических атак.
31. Аллергия на полисорбат или положительный кожный тест на чувствительность к Tween 20 (т.е. оценка «++» и выше).
32. История или наличие злокачественного новообразования или обязательного предракового состояния любой системы органов (кроме локализованной базальноклеточной карциномы кожи), леченных или нелеченых, в течение последних 5 лет, независимо от наличия признаков местного рецидива или метастазов

33. Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 7 дней после прекращения приема исследуемого препарата, и в этот период не должны иметь детей.

    Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

34. Живая вакцина (включая вакцинацию против гриппа с помощью назального спрея) за 6 недель до скрининга и до 7 дней после последнего введения исследуемого препарата.
35. Уязвимые субъекты, т.е. субъекты, содержащиеся под стражей, военнослужащие, сотрудники спонсора или клинической исследовательской организации, участвующие в данном исследовании.
36. Субъекты, ранее зарегистрированные и получавшие дозу в любой части этого исследования, не имеют права повторно участвовать в той же или другой части.