Abexinostat et Ibrutinib dans le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome à cellules du manteau

Critère d'intégration:

• Le patient a ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
• Le patient est capable et disposé à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole

• Le patient a un diagnostic histologiquement confirmé de lymphome à cellules du manteau R/R ou de lymphome diffus à grandes cellules B

  • Les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B doivent avoir reçu au moins 1 traitement antérieur et avoir reçu, refusé ou être inéligible pour une greffe de cellules souches autologues ou allogéniques.
  • Les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B doivent avoir une maladie de sous-type de centre non germinal en appliquant l'algorithme de classification de Hans utilisant les marqueurs immunohistochimiques CD10, BCL6 et MUM1 (8).
  • Les patients atteints de lymphome à cellules du manteau doivent avoir reçu au moins 1 ligne de traitement
  • Les receveurs de greffe de cellules souches allogéniques doivent être âgés de plus de 6 mois après la greffe, ne pas être sous immunosuppression pour la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte pendant plus de 3 mois et sans maladie active du greffon contre l'hôte
  • Les receveurs de greffe de cellules souches autologues doivent avoir une récupération adéquate de la moelle osseuse et être indépendants de la transfusion
  • Les patients atteints d'un DLBCL transformé à partir d'un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent antérieur ou simultané sont autorisés.
• Le patient a au moins une lésion mesurable (≥ 1,5 cm) selon RECIL
• Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes en :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L indépendamment du soutien du facteur de croissance

• Plaquettes ≥100 x 10^9/L indépendamment de la transfusion

  °Pour les patients présentant une atteinte documentée de la moelle osseuse du MCL ou du DLBCL sous-jacent au moment de l'inscription à l'étude, les plaquettes doivent être ≥ 75 x 10 ^ 9 / L indépendamment de la transfusion

• Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL

  °Pour les patients présentant une atteinte documentée de la moelle osseuse du MCL ou du DLBCL sous-jacent au moment de l'inscription à l'étude, l'Hb doit être ≥ 8,0 g/dL

• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5
• Clairance de la créatinine > 25 mL/min, déterminée par l'équation de Cockcroft-Gault ou une collecte d'urine de 24 heures
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ LSN (ou ≤ 3 x LSN si le foie est impliqué dans la maladie Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 LSN sauf si l'augmentation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique
• Taux de potassium sérique normal avec ou sans supplémentation.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %
• Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent pratiquer une méthode de contraception très efficace pendant et après l'étude, conformément aux réglementations locales concernant l'utilisation de méthodes de contraception pour les sujets participant à l'essai clinique. Pour les femmes, ces restrictions s'appliquent pendant 30 jours mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Pour les hommes, ces restrictions s'appliquent pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Se référer à la section 9.7 "Toxicité pour la reproduction" pour plus de détails
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et dans les 7 jours suivant le début du traitement
• Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant et 12 mois après l'étude. Les femmes ne devraient pas donner d'ovules/d'ovocytes à des fins de
• Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

• Patients précédemment traités par ibrutinib ou inhibiteur d'HDAC
• Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement
• Le patient utilise simultanément un autre agent antinéoplasique approuvé ou expérimental
• Le patient n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux (sauf l'alopécie) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure ou une plaie qui n'a pas complètement cicatrisé dans les 4 semaines suivant le début des médicaments à l'étude.
• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant leur entrée dans l'étude
• Le patient présente des signes de maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD)
• Le patient a une maladie active du système nerveux central (SNC) ou une atteinte méningée.
• Le patient a des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne ≤ 6 mois après le début des médicaments à l'étude.
• Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Le patient a une maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la New York Heart Association Classification, Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO), angine de poitrine instable, péricardite symptomatique, QTcF > 480 msec sur l'ECG de dépistage (en utilisant la formule QTcF), ou antécédents de syndrome du QT long congénital.
• Le patient a une tumeur maligne active concomitante.
• Les tumeurs malignes traitées avec une intention curative avec une espérance de vie prévue ≥ 5 ans ou un risque d'espérance de vie non concurrent sont éligibles (c'est-à-dire carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer de la peau non mélanomateux, cancer du sein à un stade précoce, cancer de la prostate traité ou tout autre cancer dont le patient est indemne depuis ≥ 3 ans).
• Patient ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de toute infection systémique active non contrôlée.

• Patients atteints d'hépatite virale aiguë ou ayant des antécédents d'infection chronique ou active par le VHB ou le VHC.

  • Des tests d'antigène de surface et d'anticorps de base de l'hépatite B sont requis lors du dépistage. Si l'antigène de surface de l'hépatite B est positif, la PCR du VHB est requise et si elle est positive, le patient sera exclu.
  • Le dépistage des anticorps de l'hépatite C est requis lors du dépistage. Si positif, la PCR de l'hépatite C est requise et si elle est positive, la PCR pH de l'hépatite C est requise et si elle est positive, le patient sera exclu.
• Le patient a une insuffisance hépatique (Child-Pugh Classe C)
• Le patient reçoit actuellement un traitement croissant ou chronique (> 10 jours) avec des corticoïdes ou un autre agent immunosuppresseur. Les patients nécessitant un traitement chronique avec des stéroïdes ne peuvent pas prendre plus de 10 mg par jour de prednisone ou équivalent.
• Le patient nécessite un traitement chronique avec un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A4 et des inducteurs, ou des médicaments connus pour induire des torsades de pointes et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude (annexes 1 et 3).
• Les patients présentant une diathèse hémorragique connue (par ex. la maladie de von Willebrand) ou l'hémophilie
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé. Reportez-vous à la section 9.5 pour les médicaments concomitants
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la randomisation
• Patients atteints d'une maladie potentiellement mortelle, d'une condition médicale ou d'un dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption du métabolisme des médicaments à l'étude ou exposer les résultats de l'étude à un risque indu.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.