Абексиностат и ибрутиниб при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме и лимфоме из мантийных клеток

Критерии включения:

• Возраст пациента ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
• Пациент может и желает соблюдать график визита в рамках исследования и другие требования протокола.

• У пациента гистологически подтвержден диагноз R/R мантийноклеточной лимфомы или диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

  • Пациенты с диффузной крупноклеточной В-крупноклеточной лимфомой должны пройти по крайней мере 1 предыдущую схему лечения и получить, отказаться или не иметь права на аутологичную или аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
  • Пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой должны иметь подтип заболевания с негерминальным центром, применяя алгоритм классификации Ганса с использованием иммуногистохимических маркеров CD10, BCL6 и MUM1 (8).
  • Пациенты с мантийно-клеточной лимфомой должны получить как минимум 1 линию терапии.
  • Реципиенты аллогенной трансплантации стволовых клеток должны быть старше 6 месяцев после трансплантации, не на иммуносупрессии для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» в течение > 3 месяцев и без активной реакции «трансплантат против хозяина».
  • Реципиенты трансплантата аутологичных стволовых клеток должны иметь адекватное восстановление костного мозга и не зависеть от трансфузии.
  • Допускаются пациенты с трансформированным DLBCL из предшествующей или одновременно индолентной B-клеточной неходжкинской лимфомы.
• У пациента имеется по крайней мере одно измеримое поражение (≥ 1,5 см) в соответствии с RECIL.
• Состояние пациента по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
• У пациента адекватная функция костного мозга и органов за счет:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 10^9/л независимо от поддержки фактора роста

• Тромбоциты ≥100 x 10 ^ 9 / л независимо от переливания

  °Для пациентов с документально подтвержденным поражением костного мозга лежащей в основе MCL или DLBCL на момент включения в исследование тромбоциты должны быть ≥75 x 10 ^ 9 / л независимо от переливания

• Гемоглобин (Hgb) ≥ 9,0 г/дл

  °Для пациентов с документально подтвержденным поражением костного мозга лежащей в основе MCL или DLBCL на момент включения в исследование уровень Hgb должен быть ≥ 8,0 г/дл.

• Международный нормализованный коэффициент (МНО) ≤ 1,5
• Клиренс креатинина > 25 мл/мин, определяемый по уравнению Кокрофта-Голта или 24-часовому сбору мочи.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ ВГН (или ≤3 x ВГН, если поражена печень).
• Нормальный уровень калия в сыворотке с добавками или без них.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%
• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны применять высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время и после исследования в соответствии с местными правилами, касающимися использования методов контроля над рождаемостью для субъектов, участвующих в клиническом исследовании. Для женщин эти ограничения применяются в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Для мужчин эти ограничения применяются в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Дополнительные сведения см. в разделе 9.7 «Репродуктивная токсичность».
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность при скрининге и в течение 7 дней после начала лечения.
• Мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время и в течение 12 месяцев после исследования. Женщинам не следует сдавать яйцеклетки/яйцеклетки в целях
• Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие ибрутиниб или ингибитор HDAC
• Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие
• Пациент одновременно использует другое одобренное или исследуемое противоопухолевое средство.
• Пациент не восстановился до степени 1 или выше (за исключением алопеции) от сопутствующих побочных эффектов какой-либо предшествующей противоопухолевой терапии.
• У пациента была серьезная операция или рана, которая не полностью зажила в течение 4 недель после начала приема исследуемых препаратов.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель до включения в исследование
• У пациента есть признаки активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
• У пациента активное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) или поражение мозговых оболочек.
• У пациента в анамнезе инсульт или внутричерепное кровоизлияние ≤ 6 месяцев с момента начала приема исследуемых препаратов.
• У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• У пациента имеется клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) по определению функциональной кардиологической ассоциации Нью-Йорка. Классификация, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО), нестабильная стенокардия, симптоматический перикардит, QTcF > 480 мс на скрининговой ЭКГ (с использованием формулы QTcF), или история врожденного синдрома удлиненного интервала QT.
• У пациента одновременно имеется активное злокачественное новообразование.
• Злокачественные новообразования, леченные с целью излечения, с ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 5 лет или с неконкурентным риском ожидаемой продолжительности жизни являются приемлемыми (т. адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак, немеланоматозный рак кожи, рак молочной железы на ранней стадии, пролеченный рак предстательной железы или любой другой рак, от которого у пациента не было заболевания в течение ≥ 3 лет).
• Пациент с известной историей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или любой неконтролируемой активной системной инфекцией.

• Пациенты с острым вирусным гепатитом или хронической или активной инфекцией HBV или HCV в анамнезе.

  • При скрининге требуется тестирование поверхностного антигена гепатита В и ядерных антител. Если поверхностный антиген гепатита В положительный, то требуется ПЦР на HBV, а если положительный, то пациент будет исключен.
  • При скрининге требуется тестирование на антитела к гепатиту С. В случае положительного результата требуется ПЦР на гепатит С, а в случае положительного результата требуется ПЦР на гепатит С, а в случае положительного результата пациент будет исключен.
• У пациента печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).
• В настоящее время пациент получает нарастающее или постоянное лечение (> 10 дней) кортикостероидами или другим иммунодепрессантом. Пациенты, которым требуется постоянная терапия стероидами, могут принимать не более 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
• Пациенту требуется длительное лечение сильными ингибиторами и индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4 или препаратами, которые, как известно, вызывают пируэтную желудочковую тахикардию, и лечение нельзя прекращать или переключать на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата (Приложения 1 и 3).
• Пациенты с известным геморрагическим диатезом (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антагонист витамина К. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом. Обратитесь к Разделу 9.5 для сопутствующих препаратов.
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после рандомизации
• Пациенты с любым опасным для жизни заболеванием, заболеванием или дисфункцией системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, нарушить метаболизм исследуемых препаратов или подвергнуть результаты исследования неоправданному риску.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.