Abexinostat e Ibrutinibe em Linfoma Difuso de Grandes Células B e Linfoma de Células do Manto

Critério de inclusão:

• O paciente tem ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
• O paciente é capaz e deseja aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo

• O paciente tem diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma de células do manto R/R ou linfoma difuso de grandes células B

  • Pacientes com linfoma difuso de grandes células B devem ter recebido pelo menos 1 regime anterior e recebido, recusado ou são inelegíveis para transplante autólogo ou alogênico de células-tronco.
  • Os pacientes com linfoma difuso de grandes células B devem ter doença do subtipo de centro não germinativo aplicando o algoritmo de classificação de Hans usando marcadores imuno-histoquímicos CD10, BCL6 e MUM1 (8).
  • Pacientes com linfoma de células do manto devem ter recebido pelo menos 1 linha de terapia
  • Os receptores de transplante de células-tronco alogênicas têm mais de 6 meses após o transplante, não estão em imunossupressão para prevenção da doença do enxerto contra o hospedeiro por > 3 meses e sem doença do enxerto contra o hospedeiro ativa
  • Receptores de transplante autólogo de células-tronco devem ter recuperação adequada da medula óssea e são independentes de transfusão
  • Pacientes com DLBCL transformado de um linfoma não Hodgkin de células B indolente antecedente ou simultâneo são permitidos.
• O paciente tem pelo menos uma lesão mensurável (≥ 1,5 cm) de acordo com RECIL
• O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas por:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L independente do suporte do fator de crescimento

• Plaquetas ≥100 x 10^9/L independente de transfusão

  °Para pacientes com envolvimento documentado da medula óssea de MCL subjacente ou DLBCL no momento da inscrição no estudo, as plaquetas devem ser ≥75 x 10^9/L independente da transfusão

• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL

  °Para pacientes com envolvimento documentado da medula óssea de MCL subjacente ou DLBCL no momento da inscrição no estudo, Hgb deve ser ≥ 8,0 g/dL

• Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5
• Depuração de creatinina > 25 mL/min conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault ou coleta de urina de 24 horas
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ LSN (ou ≤3 x LSN se o fígado estiver envolvido com doença Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 LSN, a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática
• Nível sérico normal de potássio com ou sem suplementação.
• Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50%
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens sexualmente ativos devem estar praticando um método de controle de natalidade altamente eficaz durante e após o estudo, de acordo com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos de controle de natalidade para participantes do estudo clínico. Para mulheres, essas restrições se aplicam por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Para homens, essas restrições se aplicam por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. Consulte a seção 9.7 "Toxicidade reprodutiva" para detalhes adicionais
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem e dentro de 7 dias após o início do tratamento
• Os homens devem concordar em não doar esperma durante e 12 meses após o estudo. As mulheres não devem doar óvulos/oócitos para fins de
• O paciente é capaz de engolir e reter medicamentos orais

Critério de exclusão:

• Pacientes previamente tratados com ibrutinibe ou inibidor de HDAC
• O paciente tem histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento
• O paciente está usando concomitantemente outro agente antineoplásico aprovado ou em investigação
• O paciente não se recuperou para Grau 1 ou melhor (exceto alopecia) de efeitos colaterais relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior
• O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte ou uma ferida que não cicatrizou totalmente dentro de 4 semanas após o início dos medicamentos do estudo.
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo
• O paciente tem evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
• O paciente tem doença ativa do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento meníngeo.
• O paciente tem histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana ≤ 6 meses desde o início dos medicamentos do estudo.
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• O paciente tem doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Associação Funcional do Coração de Nova York Classificação, Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) <50% conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO), angina pectoris instável, pericardite sintomática, QTcF > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF), ou história de síndrome do QT longo congênito.
• O paciente tem uma malignidade ativa concomitante.
• As neoplasias tratadas com intenção curativa com uma expectativa de vida esperada ≥ 5 anos ou um risco de expectativa de vida não competitiva são elegíveis (ou seja, carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma, câncer de mama em estágio inicial, câncer de próstata tratado ou qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença por ≥ 3 anos).
• Paciente com história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada.

• Pacientes com hepatite viral aguda ou história de infecção crônica ou ativa por HBV ou HCV.

  • O antígeno de superfície da hepatite B e o teste de anticorpo central são necessários na triagem. Se o antígeno de superfície da Hepatise B for positivo, então o HBV PCR é necessário e, se positivo, o paciente será excluído.
  • O teste de anticorpos da hepatite C é necessário na triagem. Se positivo, PCR para hepatite C é necessário e, se positivo, PCR para pHepatise C e, se positivo, o paciente será excluído.
• O paciente tem insuficiência hepática (Child-Pugh Classe C)
• O paciente está atualmente recebendo tratamento crescente ou crônico (> 10 dias) com corticosteroides ou outro agente imunossupressor. Os pacientes que necessitam de terapia crônica com esteróides não podem tomar mais do que 10mg diários de prednisona ou equivalente.
• O paciente requer tratamento crônico com fortes inibidores do citocromo P450 (CYP) 3A4 e indutores ou medicamentos conhecidos por induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo (Apêndice 1 e 3).
• Doentes com diátese hemorrágica conhecida (p. doença de von Willebrand) ou hemofilia
• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro antagonista da vitamina K. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida. Consulte a Seção 9.5 para Medicação concomitante
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a randomização
• Pacientes com qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção do metabolismo dos medicamentos do estudo ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
• Mulheres grávidas ou amamentando.