Abexinostat e ibrutinib en el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de células del manto

Criterios de inclusión:

• El paciente tiene ≥ 18 años de edad al momento de firmar el Consentimiento Informado
• El paciente puede y está dispuesto a cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

• El paciente tiene un diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma de células del manto R/R o linfoma difuso de células B grandes

  • Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes deben haber recibido al menos 1 régimen anterior y haber recibido, rechazado o no ser elegible para un trasplante de células madre autólogo o alogénico.
  • Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes deben tener enfermedad de subtipo de centro no germinal aplicando el algoritmo de clasificación de Hans utilizando marcadores inmunohistoquímicos CD10, BCL6 y MUM1 (8).
  • Los pacientes con linfoma de células del manto deben haber recibido al menos 1 línea de terapia
  • Los receptores de trasplantes alogénicos de células madre deben tener más de 6 meses después del trasplante, no estar en inmunosupresión para la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped durante más de 3 meses y sin enfermedad activa de injerto contra huésped
  • Los receptores de trasplantes autólogos de células madre deben tener una recuperación adecuada de la médula ósea y ser independientes de las transfusiones
  • Se permiten pacientes con DLBCL transformado de un linfoma no Hodgkin de células B indolente anterior o simultáneo.
• El paciente tiene al menos una lesión medible (≥ 1,5 cm) según RECIL
• El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos al:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L independientemente del apoyo del factor de crecimiento

• Plaquetas ≥100 x 10^9/L independiente de transfusión

  °Para los pacientes con afectación documentada de la médula ósea de MCL o DLBCL subyacente al momento de la inscripción en el estudio, las plaquetas deben ser ≥75 x 10^9/L independientemente de la transfusión

• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL

  °Para los pacientes con afectación documentada de la médula ósea de MCL o DLBCL subyacente en el momento de la inscripción en el estudio, la Hgb debe ser ≥ 8,0 g/dL

• Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1.5
• Aclaramiento de creatinina > 25 ml/min determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault o una recolección de orina de 24 horas
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ ULN (o ≤ 3 x ULN si el hígado está afectado por la enfermedad) Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 ULN a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o no sea de origen hepático
• Nivel de potasio sérico normal con o sin suplementos.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para los sujetos que participan en el ensayo clínico. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 30 días al mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Consulte la sección 9.7 "Toxicidad para la reproducción" para obtener detalles adicionales.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y 12 meses después del estudio. Las mujeres no deben donar óvulos/ovocitos con el propósito de
• El paciente es capaz de tragar y retener medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

• Pacientes tratados previamente con ibrutinib o inhibidor de HDAC
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
• El paciente está usando simultáneamente otro agente antineoplásico aprobado o en investigación
• El paciente no se ha recuperado al Grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica previa
• El paciente ha tenido una cirugía mayor o una herida que no se ha curado por completo dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de los medicamentos del estudio.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio
• El paciente tiene evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH)
• El paciente tiene enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) o afectación meníngea.
• El paciente tiene antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal ≤ 6 meses desde el inicio de los medicamentos del estudio.
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• El paciente tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo definido por la New York Heart Association Functional Clasificación, Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO), angina de pecho inestable, pericarditis sintomática, QTcF > 480 mseg en el ECG de detección (usando la fórmula QTcF), o antecedentes de síndrome de QT largo congénito.
• El paciente tiene una neoplasia maligna activa concurrente.
• Son elegibles las neoplasias malignas tratadas con intención curativa con una esperanza de vida esperada ≥ 5 años o un riesgo de esperanza de vida no competitivo (es decir, carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de mama en estadio inicial, cáncer de próstata tratado o cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante ≥ 3 años).
• Paciente con antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier infección sistémica activa no controlada.

• Pacientes con hepatitis viral aguda o antecedentes de infección crónica o activa por VHB o VHC.

  • Se requieren pruebas de antígeno de superficie y de anticuerpos centrales de la hepatitis B en la selección. Si el antígeno de superficie de la hepatitis B es positivo, se requiere la PCR del VHB y, si es positivo, se excluirá al paciente.
  • Se requieren pruebas de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección. Si es positivo, se requiere PCR para hepatitis C y si es positivo, se requiere PCR para pHepatosis C y, si es positivo, se excluirá al paciente.
• El paciente tiene insuficiencia hepática (Child-Pugh Clase C)
• El paciente está recibiendo tratamiento creciente o crónico (> 10 días) con corticoides u otro agente inmunosupresor. Los pacientes que requieren terapia crónica con esteroides no pueden tomar más de 10 mg diarios de prednisona o equivalente.
• El paciente requiere un tratamiento crónico con inhibidores e inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4, o medicamentos que se sabe que inducen Torsades de Pointes y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el medicamento del estudio (Apéndice 1 y 3).
• Pacientes con diátesis hemorrágica conocida (p. enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• El paciente recibe actualmente warfarina u otro antagonista de la vitamina K. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux. Consulte la Sección 9.5 para la medicación concomitante
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización
• Pacientes con cualquier enfermedad potencialmente mortal, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción del metabolismo de los fármacos del estudio o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.