Abexinostat e Ibrutinib nel linfoma diffuso a grandi cellule B e nel linfoma mantellare

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha ≥ 18 anni di età al momento della firma del consenso informato
• - Il paziente è in grado e disposto ad aderire al programma della visita dello studio e ad altri requisiti del protocollo

• Il paziente ha una diagnosi istologicamente confermata di linfoma mantellare R/R o linfoma diffuso a grandi cellule B

  • I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B devono aver ricevuto almeno 1 regime precedente e aver ricevuto, rifiutato o non essere idonei al trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche.
  • I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B devono avere una malattia del sottotipo del centro non germinale applicando l'algoritmo di classificazione Hans utilizzando marcatori immunoistochimici CD10, BCL6 e MUM1 (8).
  • I pazienti con linfoma mantellare devono aver ricevuto almeno 1 linea di terapia
  • Riceventi di trapianto di cellule staminali allogeniche da più di 6 mesi dopo il trapianto, non sottoposti a immunosoppressione per la prevenzione della malattia del trapianto contro l'ospite da > 3 mesi e senza malattia del trapianto contro l'ospite attiva
  • I riceventi di trapianto di cellule staminali autologhe devono avere un adeguato recupero del midollo osseo e sono indipendenti dalle trasfusioni
  • Sono ammessi pazienti con DLBCL trasformato da un linfoma non-Hodgkin a cellule B indolente antecedente o simultaneo.
• Il paziente ha almeno una lesione misurabile (≥ 1,5 cm) secondo RECIL
• Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2
• Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi mediante:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L indipendentemente dal supporto del fattore di crescita

• Piastrine ≥100 x 10^9/L indipendentemente dalla trasfusione

  °Per i pazienti con coinvolgimento midollare documentato di MCL o DLBCL sottostante al momento dell'arruolamento nello studio, le piastrine devono essere ≥75 x 10^9/L indipendentemente dalla trasfusione

• Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL

  °Per i pazienti con coinvolgimento midollare documentato di MCL o DLBCL sottostante al momento dell'arruolamento nello studio, l'Hgb deve essere ≥ 8,0 g/dL

• Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5
• Clearance della creatinina > 25 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault o da una raccolta delle urine delle 24 ore
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ ULN (o ≤3 x ULN se il fegato è coinvolto nella malattia Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 ULN a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica
• Normale livello sierico di potassio con o senza supplementazione.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano alla sperimentazione clinica. Per le donne, queste restrizioni si applicano per 30 giorni al mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Per i maschi, queste restrizioni si applicano per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Fare riferimento alla sezione 9.7 "Tossicità riproduttiva" per ulteriori dettagli
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening ed entro 7 giorni dall'inizio del trattamento
• Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e 12 mesi dopo lo studio. Le donne non dovrebbero donare ovuli/ooctye ai fini di
• Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci orali

Criteri di esclusione:

• Pazienti precedentemente trattati con ibrutinib o inibitore dell'HDAC
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
• - Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali
• Il paziente non è guarito al grado 1 o superiore (tranne l'alopecia) dagli effetti collaterali correlati di qualsiasi precedente terapia antineoplastica
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante o una ferita che non è completamente guarita entro 4 settimane dall'inizio dei farmaci in studio.
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Il paziente ha evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD)
• Il paziente ha una malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o interessamento meningeo.
• - Il paziente ha una storia di ictus o emorragia intracranica ≤ 6 mesi dall'inizio dei farmaci in studio.
• - Paziente con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Il paziente presenta una malattia cardiovascolare clinicamente significativa come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 (moderata) o Classe 4 (grave) come definita dalla New York Heart Association Functional Classificazione, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO), angina pectoris instabile, pericardite sintomatica, QTcF > 480 msec sull'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF), o storia di sindrome del QT lungo congenita.
• Il paziente ha un tumore maligno attivo concomitante.
• I tumori maligni trattati con intento curativo con un'aspettativa di vita attesa ≥ 5 anni o un rischio di aspettativa di vita non competitivo sono ammissibili (ad es. carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma mammario in stadio iniziale, carcinoma prostatico trattato o qualsiasi altro tumore da cui il paziente sia libero da malattia da ≥ 3 anni).
• Paziente con anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata.

• Pazienti con epatite virale acuta o storia di infezione da HBV o HCV cronica o attiva.

  • Allo screening sono richiesti i test dell'antigene di superficie dell'epatite B e degli anticorpi core. Se l'antigene di superficie dell'epatite B è positivo, è necessaria la PCR per l'HBV e, se positivo, il paziente sarà escluso.
  • Allo screening è richiesto il test degli anticorpi dell'epatite C. Se positivo, è richiesta la PCR dell'epatite C e, se positivo, è richiesta la PCR dell'epatite C e, se positivo, il paziente verrà escluso.
• Paziente con insufficienza epatica (Classe Child-Pugh C)
• Il paziente sta attualmente ricevendo un trattamento crescente o cronico (> 10 giorni) con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. I pazienti che richiedono una terapia cronica con steroidi non possono assumere più di 10 mg al giorno di prednisone o equivalente.
• Il paziente necessita di un trattamento cronico con forti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 e induttori o farmaci noti per indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio (Appendici 1 e 3).
• Pazienti con diatesi emorragica nota (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia
• Il paziente è attualmente in trattamento con warfarin o altri antagonisti della vitamina K. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux. Fare riferimento alla Sezione 9.5 per Farmaci concomitanti
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla randomizzazione
• Pazienti con qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, a parere dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento del metabolismo dei farmaci in studio o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
• Donne in gravidanza o allattamento.