Abeksynostat i ibrutynib w rozlanym chłoniaku z dużych komórek B i chłoniaku z komórek płaszcza

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent ma ≥ 18 lat w chwili podpisania Świadomej Zgody
• Pacjent jest w stanie i chce przestrzegać harmonogramu wizyt w ramach badania i innych wymagań protokołu

• Pacjent ma potwierdzone histologicznie rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza R/R lub rozlanego chłoniaka z dużych komórek B

  • Pacjenci z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B muszą otrzymać wcześniej co najmniej 1 schemat leczenia i otrzymać, odmówić lub nie kwalifikują się do autologicznego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
  • Pacjenci z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B muszą mieć podtyp choroby niezwiązany z ośrodkiem rozmnażania, stosując algorytm klasyfikacji Hansa przy użyciu markerów immunohistochemicznych CD10, BCL6 i MUM1 (8).
  • Pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza muszą otrzymać co najmniej 1 linię leczenia
  • Biorcy allogenicznych komórek macierzystych są ponad 6 miesięcy po przeszczepie, nie otrzymują immunosupresji w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi przez ponad 3 miesiące i bez aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi
  • Biorcy autologicznych komórek macierzystych muszą mieć odpowiednią regenerację szpiku kostnego i są niezależni od transfuzji
  • Pacjenci z transformowanym DLBCL z poprzedzającego lub równoczesnego indolentnego chłoniaka nieziarniczego z komórek B są dopuszczeni.
• Pacjent ma co najmniej jedną mierzalną zmianę (≥ 1,5 cm) zgodnie z RECIL
• Stan sprawności pacjenta ≤ 2 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Pacjent ma odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów poprzez:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu

• Płytki krwi ≥100 x 10^9/L niezależnie od transfuzji

  °W przypadku pacjentów z udokumentowanym zajęciem szpiku kostnego przez MCL lub DLBCL w momencie włączenia do badania liczba płytek krwi musi wynosić ≥75 x 10^9/l niezależnie od transfuzji

• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl

  °W przypadku pacjentów z udokumentowanym zajęciem szpiku kostnego przez MCL lub DLBCL w momencie włączenia do badania, Hgb musi wynosić ≥ 8,0 g/dl

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5
• Klirens kreatyniny > 25 ml/min określony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinnej zbiórki moczu
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ GGN (lub ≤3 x GGN, jeśli choroba dotyczy wątroby Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 GGN, chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia pozawątrobowego
• Normalny poziom potasu w surowicy z suplementacją lub bez.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń w trakcie i po zakończeniu badania, zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi stosowania metod kontroli urodzeń u uczestników badania klinicznego. W przypadku kobiet ograniczenia te obowiązują przez 30 dni w miesiącu po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W przypadku mężczyzn ograniczenia te obowiązują przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Dodatkowe informacje znajdują się w sekcji 9.7 „Szkodliwe działanie na rozrodczość”.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego oraz w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i 12 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety nie powinny oddawać komórek jajowych/oocty do celów
• Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci leczeni wcześniej ibrutynibem lub inhibitorem HDAC
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody
• Pacjent stosuje jednocześnie inny zatwierdzony lub badany lek przeciwnowotworowy
• Pacjent nie powrócił do stopnia 1. lub lepszego (z wyjątkiem łysienia) w związku z działaniami niepożądanymi jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Pacjent miał poważną operację lub ranę, która nie zagoiła się w pełni w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
• U pacjenta występują objawy aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
• Pacjent ma czynną chorobę ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub zajęcie opon mózgowych.
• U pacjenta wystąpił udar mózgu lub krwotok śródczaszkowy w ciągu ≤ 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.
• Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjent ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową, taką jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, lub jakąkolwiek chorobę serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z definicją organizacji funkcjonalnej New York Heart Association Klasyfikacja, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% określona na podstawie skanu MUGA lub echokardiogramu (ECHO), niestabilna dusznica bolesna, objawowe zapalenie osierdzia, QTcF > 480 ms w skriningowym EKG (przy użyciu wzoru QTcF), lub historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT.
• Pacjent ma współistniejący aktywny nowotwór złośliwy.
• Nowotwory złośliwe leczone z zamiarem wyleczenia z oczekiwaną długością życia ≥ 5 lat lub z niekonkurencyjnym ryzykiem oczekiwanej długości życia kwalifikują się (tj. odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy, nieczerniakowy rak skóry, rak piersi we wczesnym stadium, leczony rak gruczołu krokowego lub jakikolwiek inny nowotwór, od którego pacjent nie chorował przez ≥ 3 lata).
• Pacjent ze stwierdzoną historią zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub jakąkolwiek niekontrolowaną aktywną infekcją ogólnoustrojową.

• Pacjenci z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą lub czynną infekcją HBV lub HCV w wywiadzie.

  • Podczas badań przesiewowych wymagane jest badanie antygenu powierzchniowego i przeciwciał rdzeniowych wirusa Hepatisis B. Jeśli antygen powierzchniowy Hepatisis B jest dodatni, wymagana jest reakcja PCR HBV, a jeśli jest dodatni, pacjent zostanie wykluczony.
  • Podczas badań przesiewowych wymagane jest badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. Jeśli wynik jest dodatni, wymagany jest test PCR na obecność wirusa Hepatisis C, a w przypadku wyniku dodatniego wymagany jest test pHepatisis C PCR. W przypadku wyniku dodatniego pacjent zostanie wykluczony.
• Pacjent ma niewydolność wątroby (klasa C wg Childa-Pugha)
• Pacjent jest obecnie leczony narastająco lub przewlekle (> 10 dni) kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym. Pacjenci wymagający przewlekłej terapii sterydami mogą przyjmować nie więcej niż 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednik.
• Pacjent wymaga przewlekłego leczenia silnymi inhibitorami i induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4 lub lekami, o których wiadomo, że wywołują Torsades de Pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem (Załącznik 1 i 3).
• Pacjenci ze stwierdzoną skazą krwotoczną (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub innego antagonistę witaminy K. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem. Patrz punkt 9.5 dotyczący jednocześnie stosowanych leków
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od randomizacji
• Pacjenci z jakąkolwiek zagrażającą życiu chorobą, stanem medycznym lub dysfunkcją układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócać wchłanianie badanych leków lub narażać wyniki badania na nadmierne ryzyko.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.