Abexinostat en Ibrutinib bij diffuus grootcellig B-cellymfoom en mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënt is ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• De patiënt kan en wil zich houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten

• Patiënt heeft een histologisch bevestigde diagnose van R/R-mantelcellymfoom of diffuus grootcellig B-cellymfoom

  • Patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom moeten ten minste 1 eerder regime hebben gekregen en autologe of allogene stamceltransplantatie hebben ontvangen, geweigerd of niet in aanmerking komen.
  • Patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom moeten een ziekte van het niet-germinale centrum-subtype hebben door toepassing van het Hans-classificatie-algoritme met behulp van immunohistochemische markers CD10, BCL6 en MUM1 (8).
  • Patiënten met mantelcellymfoom moeten ten minste 1 lijn therapie hebben gekregen
  • Ontvangers van een allogene stamceltransplantatie zijn ouder dan 6 maanden na de transplantatie, ondergaan geen immunosuppressie voor preventie van graft-versus-host-ziekte gedurende meer dan 3 maanden en zonder actieve graft-versus-host-ziekte
  • Ontvangers van een autologe stamceltransplantatie moeten voldoende beenmergherstel hebben en zijn transfusie-onafhankelijk
  • Patiënten met getransformeerde DLBCL van een antecedent of gelijktijdig indolent B-cel non-Hodgkin-lymfoom zijn toegestaan.
• Patiënt heeft volgens RECIL minimaal één meetbare laesie (≥ 1,5 cm).
• Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2
• Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie door:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L onafhankelijk van groeifactorondersteuning

• Bloedplaatjes ≥100 x 10^9/L onafhankelijk van transfusie

  °Voor patiënten met gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid van onderliggende MCL of DLBCL op het moment van inschrijving in het onderzoek, moeten bloedplaatjes ≥75 x 10^9/l zijn, onafhankelijk van transfusie

• Hemoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dl

  °Voor patiënten met gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid van onderliggende MCL of DLBCL op het moment van inschrijving in het onderzoek, moet Hgb ≥ 8,0 g/dL zijn

• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5
• Creatinineklaring > 25 ml/min zoals bepaald door de Cockcroft-Gault-vergelijking of een 24-uurs urineverzameling
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ ULN (of ≤3 x ULN als lever betrokken is bij ziekte Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 ULN tenzij bilirubinestijging het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-leveroorsprong
• Normale serumkaliumspiegel met of zonder suppletie.
• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen die seksueel actief zijn, moeten tijdens en na het onderzoek een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen in overeenstemming met de lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden voor proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Voor vrouwen gelden deze beperkingen gedurende 30 dagen maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor mannen gelden deze beperkingen gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Zie rubriek 9.7 "Reproductietoxiciteit" voor aanvullende details
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben bij de screening en binnen 7 dagen na de start van de behandeling
• Mannen moeten ermee instemmen om tijdens en 12 maanden na het onderzoek geen sperma te doneren. Vrouwen mogen geen eicellen/ooctyes doneren met het oog op
• Patiënt kan orale medicatie slikken en vasthouden

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met ibrutinib of HDAC-remmer
• Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
• Patiënt gebruikt gelijktijdig een ander goedgekeurd of in onderzoek zijnd antineoplastisch middel
• Patiënt is niet hersteld tot graad 1 of beter (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van een eerdere antineoplastische therapie
• Patiënt heeft een grote operatie ondergaan of een wond die niet volledig is genezen binnen 4 weken na het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënt heeft bewijs van actieve graft-versus-hostziekte (GVHD)
• Patiënt heeft een actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) of meningeale betrokkenheid.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniale bloeding ≤ 6 maanden na het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
• Patiënt heeft een klinisch significante cardiovasculaire ziekte zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of een klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classificatie, linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO), onstabiele angina pectoris, symptomatische pericarditis, QTcF > 480 msec op het screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule), of geschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom.
• Patiënt heeft een gelijktijdige actieve maligniteit.
• In opzet curatief behandelde maligniteiten met een verwachte levensverwachting ≥ 5 jaar of een niet-concurrerend levensverwachtingsrisico komen in aanmerking (d.w.z. adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker, borstkanker in een vroeg stadium, behandelde prostaatkanker of enige andere vorm van kanker waarvan de patiënt ≥ 3 jaar ziektevrij is).
• Patiënt met een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een ongecontroleerde actieve systemische infectie.

• Patiënten met acute virale hepatitis of een voorgeschiedenis van chronische of actieve HBV- of HCV-infectie.

  • Hepatisis B-oppervlakteantigeen- en kernantilichaamtesten zijn vereist bij screening. Als het Hepatisis B-oppervlakte-antigeen positief is, is HBV-PCR vereist en als het positief is, wordt de patiënt uitgesloten.
  • Hepatisis C-antilichaamtesten zijn vereist bij screening. Indien positief, is Hepatisis C PCR vereist en indien positief, is pHepatisis C PCR vereist en indien positief, dan wordt de patiënt uitgesloten.
• Patiënt heeft leverfalen (Child-Pugh klasse C)
• Patiënt krijgt momenteel een toenemende of chronische behandeling (> 10 dagen) met corticosteroïden of een ander immunosuppressivum. Patiënten die chronische therapie met steroïden nodig hebben, mogen niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag innemen.
• Patiënt heeft een chronische behandeling nodig met sterke cytochroom P450 (CYP) 3A4-remmers en -inductoren, of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze torsades de pointes induceren en de behandeling kan niet worden stopgezet of op een andere medicatie worden overgeschakeld voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen (bijlage 1 en 3).
• Patiënten met bekende bloedingsdiathese (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een andere vitamine K-antagonist. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan. Zie rubriek 9.5 voor gelijktijdige medicatie
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na randomisatie
• Patiënten met een levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de absorptie van het metabolisme van onderzoeksgeneesmiddelen kan verstoren of de onderzoeksresultaten onnodig in gevaar kan brengen.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.