Mécanisme d'action sous-jacent aux effets antidépresseurs de la kétamine : la théorie du débit AMPA chez les patients atteints de dépression majeure résistante au traitement
Le mécanisme d'action sous-jacent aux effets antidépresseurs de la kétamine : une étude de la théorie du débit AMPA chez les patients souffrant de dépression majeure résistante au traitement
Arrière plan:
La plupart des médicaments qui traitent les troubles de l'humeur mettent longtemps à agir. La kétamine agit en quelques heures. Une dose peut durer une semaine ou plus. Certains récepteurs dans le cerveau pourraient aider la kétamine à fonctionner. Un médicament qui bloque ces récepteurs pourrait affecter son fonctionnement.
Objectif:
Pour voir si la réponse antidépressive de la kétamine est liée aux récepteurs AMPA.
Admissibilité:
Adultes âgés de 18 à 70 ans souffrant d'un trouble dépressif majeur sans caractéristiques psychotiques
Concevoir:
Les participants seront sélectionnés selon le protocole 01-M-0254. Ils auront des tests sanguins et un examen physique.
Les participants resteront au NIH Clinical Center pendant 5 semaines.
La phase 1 dure 4 semaines. Pendant 2 semaines, les participants diminueront leur médecine psychiatrique. Ensuite, ils auront les tests suivants:
- Le sang tire
- Tests psychologiques
- IRM : les participants seront allongés dans une machine qui prend des photos de leur cerveau.
- MEG : Les participants vont s'allonger et faire des tâches. Un cône abaissé sur leur tête enregistrera l'activité cérébrale.
- Tests de sommeil facultatifs : des électrodes sur le cuir chevelu et le corps et des ceintures autour du corps surveilleront les participants pendant leur sommeil.
- TMS facultatif : les participants effectueront des tâches pendant qu'une bobine de fil est maintenue sur leur cuir chevelu. Un courant électrique traversera la bobine qui affecte l'activité cérébrale.
Pour la phase 2, au jour 0, les participants prendront le médicament à l'étude ou un placebo par voie orale. Tout en ayant un MEG, ils recevront de la kétamine infusée dans une veine d'un bras tandis que le sang est prélevé dans une veine de l'autre bras. Le jour 1, les participants prendront à nouveau le médicament à l'étude ou un placebo par voie orale. Les jours 3 à 7, ils répéteront de nombreux tests de phase 1. Les jours 8 et 9 sont facultatifs et comprennent un traitement à la kétamine en ouvert et de nombreux tests de phase 1.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Objectif
Les travaux de notre groupe et d'autres ont démontré qu'une seule dose intraveineuse de kétamine, un modulateur glutamatergique, produit systématiquement des effets antidépresseurs rapides (dans les deux heures), robustes et relativement soutenus (environ une à deux semaines) chez les patients atteints de trouble dépressif majeur résistant au traitement. (MDD) et la dépression bipolaire. Bien que la kétamine soit un antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) (NMDAR), des preuves convergentes issues d'études comportementales, cellulaires et moléculaires sur la kétamine soutiennent la théorie selon laquelle l'acide -amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique l'activité du récepteur acide (AMPA) - avec une augmentation concomitante de la plasticité synaptique - est essentielle à son mécanisme d'action antidépresseur et peut être la clé du développement d'antidépresseurs analogues à action rapide. Notamment, les études animales et humaines indiquent que la perfusion aiguë de kétamine sous-anesthésique est associée à des augmentations robustes de la puissance gamma. Plusieurs mécanismes synaptiques jouent un rôle dans la régulation des oscillations gamma, y compris la dépolarisation médiée par le récepteur AMPA (AMPAR) et l'inhibition médiée par le récepteur de l'acide gamma aminobutyrique (GABA). La kétamine peut influencer ces deux systèmes, à la fois en faisant taire les synapses inhibitrices GABAergiques et en augmentant la libération de glutamate, activant ainsi les AMPAR.
Ce protocole clinique translationnel mécaniste, en parallèle avec une étude préclinique (Bench-to-Bedside Award, NIH), est conçu pour commencer à démêler les fondements neurobiologiques du mécanisme d'action antidépresseur de la kétamine et pour développer un biomarqueur inter-espèces de l'engagement cible (c'est-à-dire la puissance gamma). L'étude testera l'importance du débit AMPAR en tentant de bloquer les effets comportementaux (c'est-à-dire antidépresseurs), électrophysiologiques et biochimiques de la kétamine avec un antagoniste AMPAR. Nous avons d'abord démontré dans des modèles animaux que l'administration d'un antagoniste AMPAR (NBQX) pouvait bloquer les propriétés antidépressives de la kétamine, suggérant que la neurotransmission AMPAR était impliquée dans ces effets. Cette découverte a maintenant été reproduite par plusieurs laboratoires. Dans la présente étude, nous proposons d'évaluer si le prétraitement par le pérampanel, un antagoniste de l'AMPAR, bloque ou réduit les effets antidépresseurs aigus de la kétamine chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD). En outre, nous examinerons si l'activité AMPAR est importante pour les effets antidépresseurs continus de la kétamine en examinant si le traitement au pérampanel bloque ou réduit les effets antidépresseurs continus de la kétamine.
Population étudiée
70 patients âgés de 18 à 70 ans, avec un diagnostic de TDM (sans caractéristiques psychotiques) seront recrutés pour cette étude.
Étudier le design
Il s'agit d'une étude physiopathologique en deux phases qui tente de comprendre le mécanisme d'action des effets antidépresseurs de la kétamine. La phase I comprend une réduction progressive des médicaments, une période sans médicament et des tests de base (par ex. échelles d'évaluation clinique, sEEG, TMS, MEG). Dans la phase II, les participants recevront une perfusion de kétamine en ouvert avec une intervention complémentaire randomisée en double aveugle (pérampanel contre placebo). Deux à trois heures avant de recevoir de la kétamine (0,5 mg/kg), les sujets seront randomisés dans l'un des trois bras. Les sujets du bras 1 recevront du pérampanel (8 mg p.o.), tandis que ceux randomisés dans le bras 2 ou le bras 3 recevront le placebo correspondant. Le jour 1, le deuxième médicament oral en aveugle sera administré après l'obtention des échelles d'évaluation cliniques. Les sujets randomisés dans les bras 1 et 3 recevront un placebo correspondant, tandis que les sujets randomisés dans le bras 2 recevront du pérampanel. sEEG, TMS et MEG seront obtenus à nouveau à deux reprises au cours de la phase II. Les participants qui ont terminé la phase II se verront également proposer un traitement à la kétamine en ouvert, au cours duquel ils seront évalués pour les symptômes de l'humeur et les éventuels effets secondaires.
Mesures des résultats
Le critère de jugement principal est l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS). Hypothèse 1 : Au jour 1, les patients traités par la kétamine qui sont randomisés pour un prétraitement avec une dose orale unique de perampanel antagoniste AMPAR auront significativement plus de symptômes dépressifs que ceux qui sont randomisés pour un prétraitement avec un placebo, tel que mesuré par le MADRS. Hypothèse 2 : Au jour 2, les patients traités par la kétamine qui ont été randomisés pour le pérampanel le jour 1 auront significativement plus de symptômes dépressifs que ceux qui ont été randomisés pour le placebo, tel que mesuré par le MADRS. Pour acquérir des données corroborant que les effets antidépresseurs de la kétamine sont médiés par les AMPAR, des mesures de plasticité de substitution seront obtenues à l'aide de sEEG, TMS et MEG. De plus, des échantillons de sang pour les biomarqueurs seront également obtenus.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Yamila I Carmona
- Numéro de téléphone: (301) 256-8971
- E-mail: yamila.carmona@nih.gov
Lieux d'étude
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- Recrutement
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contact:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Numéro de téléphone: 800-411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Phases I-II
- 18 à 70 ans.
- Chaque sujet doit avoir un niveau de compréhension suffisant pour accepter tous les tests et examens requis et signer un document de consentement éclairé.
- Tous les sujets doivent avoir subi une évaluation de dépistage selon le protocole 01-M-0254, "L'évaluation des patients souffrant de troubles de l'humeur et de l'anxiété et des volontaires sains".
- Les sujets doivent remplir les critères DSM-IV ou -5 pour la dépression majeure (trouble dépressif majeur) sans caractéristiques psychotiques, sur la base d'une évaluation clinique et informés par un entretien de diagnostic structuré (SCID-P).
- Les sujets doivent avoir un score initial sur le MADRS supérieur ou égal à 22 et un score YMRS de
- Absence de réponse à deux essais d'antidépresseurs adéquats, dont [au moins] un dans l'épisode dépressif majeur actuel, défini de manière opérationnelle à l'aide du formulaire d'historique de traitement antidépresseur (ATHF) ; un essai adéquat échoué d'ECT [ou de TMS] compterait comme un essai d'antidépresseur adéquat.
- Épisode dépressif majeur actuel d'une durée d'au moins quatre semaines
- Accepter d'être hospitalisé
Traitement ouvert à la kétamine
- Les participants doivent avoir satisfait à tous les critères d'inclusion et terminé la phase II de l'étude en tant que participant au groupe 1 (crise active)
- Les personnes capables de tomber enceintes doivent être disposées à rester abstinentes sexuellement ou à utiliser au moins une forme de contraception efficace pendant leur participation à la phase III.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Phases I-II
- Caractéristiques psychotiques actuelles ou diagnostic de schizophrénie ou de tout autre trouble psychotique tel que défini dans le DSM-IV ou le DSM-5.
- Sujets ayant des antécédents de toxicomanie ou de diagnostic de dépendance (DSM-IV) ou de trouble lié à l'utilisation de substances (équivalent du DSM-5) (à l'exception de la dépendance à la caféine ou à la nicotine) au cours des 3 mois précédents. De plus, les sujets qui consomment actuellement des drogues (à l'exception de la caféine ou de la nicotine) ne doivent pas avoir consommé de substances illicites ou de drogues dont l'abus est connu au cours des 2 semaines précédant le dépistage et doivent avoir un test urinaire d'alcoolémie et de drogue négatif (sauf pour les benzodiazépines prescrites ou stimulants) lors du dépistage.
- Maladies graves et instables, y compris hépatiques, rénales, gastro-entérologiques, respiratoires, cardiovasculaires (y compris les cardiopathies ischémiques, les coronaropathies, les accidents vasculaires cérébraux ischémiques athéroscléreux et la fibrillation auriculaire), endocrinologiques, neurologiques, immunologiques ou hématologiques.
- Les personnes enceintes ou qui allaitent ou celles qui sont physiquement capables de devenir enceintes. Les participantes qui sont physiquement capables de tomber enceintes ou de provoquer une grossesse doivent utiliser au moins une forme de contraception efficace ou rester complètement abstinentes de rapports sexuels pendant toute la période de participation à l'étude (ou jusqu'aux derniers laboratoires cliniques et évaluations). Les participantes capables de devenir enceintes doivent avoir des tests de grossesse urinaires négatifs pas plus de 24 heures avant de recevoir les médicaments à l'étude et de subir des procédures d'imagerie.
- Sujets avec une ou plusieurs crises sans étiologie claire et résolue ou utilisation actuelle de médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène. Les antécédents de crise (quel que soit l'âge ou l'étiologie), les antécédents d'épilepsie chez soi ou chez des parents au premier degré, les accidents vasculaires cérébraux, les chirurgies cérébrales, les traumatismes crâniens ou les lésions cérébrales structurelles connues seront exclus des procédures TMS.
- Présence de toute maladie susceptible de modifier la morphologie et/ou la physiologie du cerveau (par exemple, hypertension, diabète) même si elle est contrôlée par des médicaments.
- Tests de laboratoire anormaux cliniquement significatifs.
- (Pour les procédures d'imagerie) Sujets ayant une perte auditive qui a été évaluée et diagnostiquée cliniquement et qui peut être aggravée par la participation à des procédures d'imagerie
- Test VIH positif
- Poids > 119 kg
- Traitement avec tout médicament psychiatrique concomitant avant d'entrer en phase II. [Les médicaments doivent être réduits pendant la phase I.]
- Traitement avec tout médicament non psychiatrique.
- Toute utilisation de médicaments opioïdes au cours des 3 derniers mois
- Traitement avec un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase (IMAO) avant d'entrer en phase II. [Les médicaments doivent être réduits pendant la phase I.]
- Traitement par fluoxétine ou aripiprazole au moment du dépistage.
- Ne veut pas arrêter de suivre une psychothérapie structurée et individualisée. (Cette thérapie, y compris la TCC, ne sera pas autorisée pendant les phases I et II de l'étude.)
- Présence d'implants métalliques (ferromagnétiques) (par exemple, stimulateur cardiaque, clip d'anévrisme).
- Participants mal à l'aise dans les petits espaces clos (claustrophobie).
- Sont incapables de rester confortablement allongés sur le dos pendant 90 minutes maximum et se sentiraient mal à l'aise dans les appareils IRM et MEG.
- - Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, présentent actuellement un risque suicidaire ou homicide grave.
- Sujets ayant des antécédents de comportement agressif envers les autres
- Un employé / personnel actuel du NIMH ou un membre de leur famille immédiate
Traitement ouvert à la kétamine
- Réaction indésirable intolérable ou grave à la kétamine pendant la phase II
- Participants avec une urine positive pour une substance illicite pas plus de 24 heures avant le traitement à la kétamine.
- Les personnes enceintes ou qui allaitent ou celles qui envisagent de devenir enceintes.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: 1
Les personnes du bras 1 recevront du perampanel en double aveugle et de la kétamine en ouvert le premier jour, puis du perampanel en double aveugle le deuxième jour.
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Pérampanel
Système de thérapie MagPro 100 TMS
Kétamine
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Expérimental: 2
Les personnes du bras 2 recevront un placebo en double aveugle et de la kétamine en ouvert le premier jour, puis du perampanel en double aveugle le deuxième jour.
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Pérampanel
Placebo
Système de thérapie MagPro 100 TMS
Kétamine
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Expérimental: 3
Les personnes du bras 3 recevront un placebo en double aveugle et de la kétamine en ouvert le premier jour, puis un placebo en double aveugle le deuxième jour.
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Pérampanel
Système de thérapie MagPro 100 TMS
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Efficacité aiguë des antidépresseurs : changement par rapport au score initial de l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery Asberg (MADRS) après la perfusion de kétamine
Délai: Base de référence, Jour 1
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Échelle d'évaluation clinique de la dépression
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Base de référence, Jour 1
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Efficacité continue des antidépresseurs : changement par rapport au score MADRS initial après le traitement par la kétamine avec pérampanel par rapport au placebo.
Délai: Baseline, Jour 1, Jour 2 Jour 7
|
Échelle d'évaluation clinique de la dépression
|
Baseline, Jour 1, Jour 2 Jour 7
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Efficacité aiguë des antidépresseurs : modification de l'activité/pente des ondes lentes après la perfusion de kétamine
Délai: Baseline (nuit), Jour 1 (nuit)
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Données de polysomnographie (PSG)/électroencéphalographie (EEG)
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Baseline (nuit), Jour 1 (nuit)
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Efficacité aiguë des antidépresseurs : modification de la plasticité synaptique après la perfusion de kétamine
Délai: Base de référence, Jour 1
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Données de stimulation magnétique transcrânienne (TMS)
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Base de référence, Jour 1
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Efficacité antidépressive continue : variation de la puissance gamma par rapport au départ après le traitement par la kétamine avec pérampanel par rapport au placebo
Délai: Base de référence, Jour 1
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Données de magnétoencéphalographie (MEG)
|
Base de référence, Jour 1
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|
Efficacité antidépressive continue : modification de l'activité/pente des ondes lentes par rapport au départ après le traitement par la kétamine avec pérampanel par rapport au placebo
Délai: Baseline (nuit), Jour 1 (nuit)
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Données PSG/EEG
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Baseline (nuit), Jour 1 (nuit)
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Efficacité antidépressive continue : modification de la plasticité synaptique par rapport au départ après le traitement par la kétamine avec pérampanel par rapport au placebo
Délai: Base de référence, Jour 1
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Données TMS
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Base de référence, Jour 1
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Efficacité aiguë des antidépresseurs : modification de la puissance gamma par rapport à la ligne de base après la perfusion de kétamine
Délai: Base de référence, Jour 1
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Données de magnétoencéphalographie (MEG)
|
Base de référence, Jour 1
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Efficacité aiguë des antidépresseurs : modification des mesures périphériques associées à l'administration de kétamine
Délai: Base de référence, Jour 1, Jour 2, Jour 7
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Biomarqueurs plasmatiques/sériques
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Base de référence, Jour 1, Jour 2, Jour 7
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Carlos A Zarate, M.D., National Institute of Mental Health (NIMH)
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 190107
- 19-M-0107
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
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