Mecanismo de acción subyacente a los efectos antidepresivos de la ketamina: la teoría del rendimiento de AMPA en pacientes con depresión mayor resistente al tratamiento
El mecanismo de acción subyacente a los efectos antidepresivos de la ketamina: una investigación de la teoría del rendimiento de AMPA en pacientes con depresión mayor resistente al tratamiento
Antecedentes:
La mayoría de los medicamentos que tratan los trastornos del estado de ánimo tardan mucho en hacer efecto. La ketamina funciona en cuestión de horas. Una dosis puede durar una semana o más. Ciertos receptores en el cerebro podrían ayudar a que la ketamina funcione. Un medicamento que bloquee estos receptores podría afectar su funcionamiento.
Objetivo:
Para ver si la respuesta antidepresiva de la ketamina está ligada a los receptores AMPA.
Elegibilidad:
Adultos de 18 a 70 años con trastorno de depresión mayor sin características psicóticas
Diseño:
Los participantes serán evaluados bajo el protocolo 01-M-0254. Le harán análisis de sangre y un examen físico.
Los participantes permanecerán en el Centro Clínico NIH durante 5 semanas.
La fase 1 dura 4 semanas. Durante 2 semanas, los participantes disminuirán su medicamento psiquiátrico. Luego tendrán las siguientes pruebas:
- Extracción de sangre
- Pruebas psicologicas
- Resonancia magnética: los participantes se acostarán en una máquina que toma imágenes de su cerebro.
- MEG: Los participantes se acostarán y harán tareas. Un cono colocado sobre su cabeza registrará la actividad cerebral.
- Pruebas de sueño opcionales: electrodos en el cuero cabelludo y el cuerpo y cinturones alrededor del cuerpo monitorearán a los participantes mientras duermen.
- TMS opcional: los participantes realizarán tareas mientras se sostiene una bobina de alambre en el cuero cabelludo. Una corriente eléctrica pasará a través de la bobina que afecta la actividad cerebral.
Para la fase 2, el día 0 los participantes tomarán el fármaco del estudio o un placebo por vía oral. Mientras tienen un MEG, recibirán una infusión de ketamina en una vena de un brazo mientras se extrae sangre de una vena del otro brazo. El día 1, los participantes volverán a tomar el fármaco del estudio o un placebo por vía oral. En los días 3-7, repetirán muchas de las pruebas de la fase 1. Los días 8 y 9 son opcionales e incluyen un tratamiento de ketamina de etiqueta abierta y muchas de las pruebas de fase 1.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Objetivo
El trabajo de nuestro grupo y de otros ha demostrado que una sola dosis intravenosa del modulador glutamatérgico ketamina produce de manera consistente efectos antidepresivos rápidos (en dos horas), sólidos y relativamente sostenidos (aproximadamente una o dos semanas) en pacientes con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (TDM) y depresión bipolar. Aunque la ketamina es un antagonista del receptor (NMDAR) de N-metil-D-aspartato (NMDA), la evidencia convergente de los estudios de ketamina de comportamiento, celulares y moleculares respalda la teoría de que el aumento de -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico La actividad del receptor de ácido (AMPA), con un aumento concomitante en la plasticidad sináptica, es fundamental para su mecanismo de acción antidepresiva y puede ser la clave para desarrollar antidepresivos de acción rápida análogos. En particular, los estudios en animales y humanos indican que la infusión aguda de ketamina subanestésica se asocia con aumentos sólidos en la potencia gamma. Múltiples mecanismos sinápticos desempeñan un papel en la regulación de las oscilaciones gamma, incluida la despolarización mediada por el receptor AMPA (AMPAR) y la inhibición mediada por el receptor del ácido gamma aminobutírico (GABA). La ketamina puede influir en ambos sistemas, tanto al silenciar las sinapsis inhibitorias GABAérgicas como al aumentar la liberación de glutamato, activando así los AMPAR.
Este protocolo mecanicista clínico traslacional, en paralelo con un estudio preclínico (Premio Bench-to-Bedside, NIH), está diseñado para comenzar a desentrañar los fundamentos neurobiológicos del mecanismo de acción antidepresiva de la ketamina y para desarrollar un biomarcador entre especies de compromiso objetivo. (es decir, potencia gamma). El estudio probará la importancia del rendimiento de AMPAR al intentar bloquear los efectos conductuales (es decir, antidepresivos), electrofisiológicos y bioquímicos de la ketamina con un antagonista de AMPAR. Primero demostramos en modelos animales que la administración de un antagonista AMPAR (NBQX) podría bloquear las propiedades antidepresivas de la ketamina, lo que sugiere que la neurotransmisión AMPAR estaba involucrada en estos efectos. Este hallazgo ahora ha sido replicado por múltiples laboratorios. En el presente estudio, nos proponemos evaluar si el pretratamiento con perampanel, un antagonista de AMPAR, bloquea o reduce los efectos antidepresivos agudos de la ketamina en pacientes con depresión resistente al tratamiento (TRD). Además, examinaremos si la actividad de AMPAR es importante para los efectos antidepresivos continuos de la ketamina al examinar si el tratamiento con perampanel bloquea o reduce los efectos antidepresivos continuos de la ketamina.
Población de estudio
Para este estudio se reclutarán 70 pacientes de 18 a 70 años con diagnóstico de TDM (sin características psicóticas).
Diseño del estudio
Este es un estudio fisiopatológico de dos fases que intenta comprender el mecanismo de acción de los efectos antidepresivos de la ketamina. La Fase I incluye una reducción gradual de la medicación, un período sin drogas y pruebas de referencia (p. escalas de calificación clínica, sEEG, TMS, MEG). En la Fase II, los participantes recibirán una infusión de ketamina de etiqueta abierta con una intervención complementaria aleatoria, doble ciego (perampanel versus placebo). Dos o tres horas antes de recibir ketamina (0,5 mg/kg), los sujetos se aleatorizarán en uno de tres brazos. Los sujetos del Grupo 1 recibirán perampanel (8 mg por vía oral), mientras que los asignados al azar al Grupo 2 o al Grupo 3 recibirán el placebo correspondiente. El día 1, se administrará el segundo medicamento oral ciego después de obtener las escalas de calificación clínica. Los sujetos asignados al azar a los Brazos 1 y 3 recibirán el mismo placebo, mientras que los sujetos asignados al azar al Brazo 2 recibirán perampanel. sEEG, TMS y MEG se obtendrán nuevamente en dos ocasiones más durante la Fase II. A los participantes que completaron la Fase II también se les ofrecerá un tratamiento de ketamina de etiqueta abierta, durante el cual se evaluarán los síntomas del estado de ánimo y los posibles efectos secundarios.
Medidas de resultado
La medida de resultado primaria es la escala de valoración de la depresión de Montgomery-Asberg (MADRS). Hipótesis 1: para el día 1, los pacientes tratados con ketamina que se aleatorizaron al pretratamiento con una dosis oral única del antagonista de AMPAR perampanel tendrán significativamente más síntomas depresivos que los que se aleatorizaron al pretratamiento con placebo, según lo medido por la MADRS. Hipótesis 2: Para el Día 2, los pacientes tratados con ketamina que fueron aleatorizados a perampanel el Día 1 tendrán significativamente más síntomas depresivos que aquellos que fueron aleatorizados a placebo, según lo medido por la MADRS. Para adquirir datos que corroboren que los efectos antidepresivos de la ketamina están mediados por AMPAR, se obtendrán medidas de plasticidad sustitutas utilizando sEEG, TMS y MEG. Además, también se obtendrán muestras de sangre para biomarcadores.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Yamila I Carmona
- Número de teléfono: (301) 256-8971
- Correo electrónico: yamila.carmona@nih.gov
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Reclutamiento
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contacto:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Número de teléfono: 800-411-1222
- Correo electrónico: ccopr@nih.gov
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Fases I-II
- 18 a 70 años de edad.
- Cada sujeto debe tener un nivel de comprensión suficiente para aceptar todas las pruebas y exámenes requeridos y firmar un documento de consentimiento informado.
- Todos los sujetos deben haberse sometido a una evaluación de detección según el protocolo 01-M-0254, "La evaluación de pacientes con trastornos del estado de ánimo y ansiedad y voluntarios sanos".
- Los sujetos deben cumplir con los criterios del DSM-IV o -5 para la depresión mayor (trastorno depresivo mayor) sin características psicóticas, según la evaluación clínica e informados por una entrevista de diagnóstico estructurada (SCID-P).
- Los sujetos deben tener una puntuación inicial en la MADRS mayor o igual a 22 y una puntuación en la YMRS de
- Falta de respuesta a dos ensayos antidepresivos adecuados, con [al menos] uno en el episodio depresivo mayor actual, definido operativamente mediante el Formulario de historial de tratamiento antidepresivo (ATHF); una prueba adecuada fallida de ECT [o TMS] contaría como una prueba antidepresiva adecuada.
- Episodio depresivo mayor actual que dura al menos cuatro semanas
- Aceptar ser hospitalizado
Tratamiento de ketamina de etiqueta abierta
- Los participantes deben haber cumplido con todos los criterios de inclusión y haber completado la Fase II del estudio como participante del Grupo 1 (crisis activa)
- Las personas que pueden quedar embarazadas deben estar dispuestas a permanecer sexualmente abstinentes o usar al menos una forma de control de la natalidad eficaz durante la participación en la Fase III.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Fases I-II
- Características psicóticas actuales o un diagnóstico de esquizofrenia o cualquier otro trastorno psicótico según se define en el DSM-IV o DSM-5.
- Sujetos con antecedentes de diagnóstico de abuso o dependencia de sustancias (DSM-IV) o trastorno por uso de sustancias (equivalente al DSM-5) (excepto dependencia de cafeína o nicotina) en los 3 meses anteriores. Además, los sujetos que actualmente consumen drogas (excepto la cafeína o la nicotina) no deben haber consumido sustancias ilícitas o drogas de las que se sepa que abusan en las 2 semanas previas a la selección y deben tener una prueba negativa de alcohol y drogas en orina (excepto para las benzodiazepinas recetadas o estimulantes) en la selección.
- Enfermedades graves e inestables que incluyen enfermedades hepáticas, renales, gastroenterológicas, respiratorias, cardiovasculares (incluida la cardiopatía isquémica, la enfermedad de las arterias coronarias, el accidente cerebrovascular isquémico aterosclerótico y la fibrilación auricular), endocrinológicas, neurológicas, inmunológicas o hematológicas.
- Individuos embarazadas o lactantes o aquellas que son físicamente capaces de quedar embarazadas. Las participantes que sean físicamente capaces de quedar embarazadas o causar un embarazo deben usar al menos una forma de control de la natalidad eficaz o abstenerse completamente de tener relaciones sexuales durante todo el período de participación en el estudio (o hasta las últimas calificaciones y análisis clínicos). Las participantes que puedan quedar embarazadas deben tener pruebas de embarazo en orina negativas no más de 24 horas antes de recibir los medicamentos del estudio y someterse a procedimientos de imágenes.
- Sujetos con una o más convulsiones sin una etiología clara y resuelta o uso actual de medicación conocida para reducir el umbral convulsivo. Los antecedentes de convulsiones (independientemente de la edad o la etiología), antecedentes de epilepsia en uno mismo o en familiares de primer grado, accidente cerebrovascular, cirugía cerebral, lesión en la cabeza o lesión cerebral estructural conocida se excluirán de los procedimientos de TMS.
- Presencia de cualquier enfermedad médica que pueda alterar la morfología y/o fisiología del cerebro (p. ej., hipertensión, diabetes) incluso si se controla con medicamentos.
- Pruebas de laboratorio anormales clínicamente significativas.
- (Para procedimientos de diagnóstico por imágenes) Sujetos con pérdida auditiva que ha sido clínicamente evaluada y diagnosticada y puede empeorar a través de la participación en procedimientos de diagnóstico por imágenes
- Prueba de VIH positiva
- Peso > 119 kg
- Tratamiento con cualquier medicación psiquiátrica concomitante antes de entrar en la Fase II. [Los medicamentos deben reducirse gradualmente durante la Fase I.]
- Tratamiento con cualquier medicamento/s no psiquiátrico/s.
- Cualquier uso de medicamentos opioides en los últimos 3 meses
- Tratamiento con un inhibidor reversible de la monoaminooxidasa (IMAO) antes de entrar en la Fase II. [Los medicamentos deben reducirse gradualmente durante la Fase I.]
- Tratamiento con fluoxetina o aripiprazol en el momento del cribado.
- No está dispuesto a dejar de someterse a una psicoterapia estructurada e individualizada. (Dicha terapia, incluida la TCC, no se permitirá durante las Fases I y II del estudio).
- Presencia de implantes metálicos (ferromagnéticos) (p. ej., marcapasos, clip para aneurisma).
- Participantes que se sienten incómodos en espacios pequeños y cerrados (tienen claustrofobia).
- No pueden permanecer acostados cómodamente en decúbito supino hasta por 90 minutos y se sentirían incómodos en las máquinas MRI y MEG.
- Sujetos que, a juicio del investigador, presenten un riesgo grave actual de suicidio u homicidio.
- Sujetos que tienen un historial de comportamiento agresivo hacia los demás.
- Un empleado/personal actual de NIMH o un miembro de su familia inmediata
Tratamiento de ketamina de etiqueta abierta
- Reacción adversa intolerable o grave a la ketamina durante la Fase II
- Participantes con orina positiva para una sustancia ilícita no más de 24 horas antes del tratamiento con ketamina.
- Personas embarazadas o en período de lactancia o que planean quedar embarazadas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: 1
Las personas en el Grupo 1 recibirán perampanel doble ciego y ketamina de etiqueta abierta el primer día, luego perampanel doble ciego el segundo día.
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Perampanel
Sistema de terapia MagPro 100 TMS
Ketamina
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Experimental: 2
Los individuos del Grupo 2 recibirán placebo doble ciego y ketamina de etiqueta abierta el primer día, luego perampanel doble ciego el segundo día.
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Perampanel
Placebo
Sistema de terapia MagPro 100 TMS
Ketamina
|
|
Experimental: 3
Los individuos del Grupo 3 recibirán placebo doble ciego y ketamina de etiqueta abierta el primer día, luego placebo doble ciego el segundo día.
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Perampanel
Sistema de terapia MagPro 100 TMS
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Eficacia antidepresiva aguda: cambio desde la puntuación inicial de la escala de valoración de la depresión de Montgomery Asberg (MADRS) después de la infusión de ketamina
Periodo de tiempo: Línea de base, día 1
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Escala de valoración clínica de la depresión.
|
Línea de base, día 1
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Eficacia antidepresiva continuada: cambio de la puntuación MADRS inicial después del tratamiento con ketamina con perampanel versus placebo.
Periodo de tiempo: Línea base, Día 1, Día 2 Día 7
|
Escala de valoración clínica de la depresión.
|
Línea base, Día 1, Día 2 Día 7
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Eficacia antidepresiva aguda: cambio en la actividad de onda lenta/pendiente posterior a la infusión de ketamina
Periodo de tiempo: Línea base (noche), Día 1 (noche)
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Datos de polisomnografía (PSG)/electroencefalografía (EEG)
|
Línea base (noche), Día 1 (noche)
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|
Eficacia antidepresiva aguda: cambio en la plasticidad sináptica posterior a la infusión de ketamina
Periodo de tiempo: Línea de base, día 1
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Datos de estimulación magnética transcraneal (TMS)
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Línea de base, día 1
|
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Eficacia antidepresiva continuada: cambio en la potencia gamma desde el inicio después del tratamiento con ketamina con perampanel versus placebo
Periodo de tiempo: Línea de base, día 1
|
Datos de magnetoencefalografía (MEG)
|
Línea de base, día 1
|
|
Eficacia antidepresiva continuada: cambio en la actividad/pendiente de onda lenta desde el inicio después del tratamiento con ketamina con perampanel versus placebo
Periodo de tiempo: Línea base (noche), Día 1 (noche)
|
Datos PSG/EEG
|
Línea base (noche), Día 1 (noche)
|
|
Eficacia antidepresiva continuada: cambio en la plasticidad sináptica desde el inicio después del tratamiento con ketamina con perampanel versus placebo
Periodo de tiempo: Línea de base, día 1
|
Datos TMS
|
Línea de base, día 1
|
|
Eficacia antidepresiva aguda: cambio de potencia gamma desde el inicio después de la infusión de ketamina
Periodo de tiempo: Línea de base, día 1
|
Datos de magnetoencefalografía (MEG)
|
Línea de base, día 1
|
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Eficacia antidepresiva aguda: cambio en las medidas periféricas asociadas con la administración de ketamina
Periodo de tiempo: Línea base, Día 1, Día 2, Día 7
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Biomarcadores de plasma/suero
|
Línea base, Día 1, Día 2, Día 7
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Carlos A Zarate, M.D., National Institute of Mental Health (NIMH)
Publicaciones y enlaces útiles
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 190107
- 19-M-0107
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- SAVIA
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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