ケタミンの抗うつ効果の根底にある作用機序：治療抵抗性大うつ病患者におけるAMPAスループット理論

目的

私たちのグループと他のグループによる研究は、グルタミン酸作動性モジュレーターであるケタミンの単回静脈内投与が、治療抵抗性大うつ病性障害の患者において、迅速 (2 時間以内)、堅牢で、比較的持続的 (約 1 ～ 2 週間) の抗うつ効果を一貫して生み出すことを実証しました。 （MDD）および双極性うつ病。 ケタミンは N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体 (NMDAR) 拮抗薬ですが、ケタミンの行動、細胞、および分子研究から得られた収束した証拠は、-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸を増強したという理論を支持しています。酸 (AMPA) 受容体活性 - シナプス可塑性の付随的な増加 - は、抗うつ作用のメカニズムにとって重要であり、類似の速効型抗うつ薬を開発するための鍵となる可能性があります。 特に、動物と人間の両方の研究は、急性の麻酔下のケタミン注入がガンマパワーの強力な増加と関連していることを示しています. 複数のシナプス メカニズムは、AMPA 受容体 (AMPAR) を介した脱分極やガンマ アミノ酪酸 (GABA) 受容体を介した阻害など、ガンマ振動の調節に役割を果たします。 ケタミンは、GABA作動性抑制性シナプスをサイレンシングし、グルタミン酸放出を増加させ、それによってAMPARを活性化することにより、これらのシステムの両方に影響を与える可能性があります.

この臨床トランスレーショナル メカニズム プロトコルは、前臨床研究 (Bench-to-Bedside Award、NIH) と並行して、ケタミンの抗うつ作用メカニズムの神経生物学的基盤を解きほぐし、標的関与の種間バイオマーカーを開発するように設計されています。 (すなわち、ガンマパワー)。 この研究では、AMPAR アンタゴニストを使用してケタミンの行動 (すなわち、抗うつ薬)、電気生理学的、および生化学的効果をブロックすることを試みることにより、AMPAR スループットの重要性をテストします。 AMPAR アンタゴニスト (NBQX) を投与すると、ケタミンの抗うつ薬のような特性をブロックできることを動物モデルで最初に実証し、AMPAR 神経伝達がこれらの効果に関与していることを示唆しました。 この発見は現在、複数のラボで再現されています。 本研究では、AMPAR拮抗薬であるペランパネルによる前治療が、治療抵抗性うつ病（TRD）患者におけるケタミンの急性抗うつ効果をブロックまたは軽減するかどうかを評価することを提案します。 さらに、ペランパネルによる治療がケタミンの持続的な抗うつ効果をブロックまたは減少させるかどうかを調べることにより、ケタミンの持続的な抗うつ効果に AMPAR 活性が重要であるかどうかを調べます。

調査対象母集団

MDD（精神病的特徴のない）と診断された18〜70歳の70人の患者がこの研究のために募集されます。

研究デザイン

これは、ケタミンの抗うつ効果の作用機序を理解しようとする 2 段階の病態生理学的研究です。 フェーズ I には、投薬の漸減、無投薬期間、およびベースライン テスト (例: 臨床評価尺度、sEEG、TMS、MEG)。 フェーズ II では、参加者は無作為化二重盲検追加介入 (ペランパネル vs. プラセボ) を伴う非盲検のケタミン注入を受けます。 ケタミン（0.5 mg / kg）を受け取る2〜3時間前に、被験者は3つのアームの1つに無作為化されます。 アーム 1 の被験者にはペランパネル (8 mg p.o.) が投与され、アーム 2 またはアーム 3 に無作為に割り付けられた被験者には、対応するプラセボが投与されます。 1日目に、臨床評価尺度が得られた後、2番目の盲検経口薬が投与されます。 アーム 1 および 3 に無作為に割り付けられた被験者には、対応するプラセボが投与され、アーム 2 に無作為に割り付けられた被験者にはペランパネルが投与されます。 sEEG、TMS、および MEG は、フェーズ II でさらに 2 回取得されます。 フェーズIIを完了した参加者には、オープンラベルのケタミン治療も1回提供され、その間に気分症状と起こりうる副作用について評価されます.

結果の測定

主な結果の尺度は、モンゴメリー-アスバーグうつ病評価尺度 (MADRS) です。 仮説 1: 1 日目までに、AMPAR 拮抗薬ペランパネルの単回経口投与による前治療に無作為に割り付けられたケタミンで治療された患者は、プラセボによる前治療に無作為に割り付けられた患者よりも、MADRS で測定すると、有意に抑うつ症状が強くなります。 仮説 2: 1 日目にペランパネルに無作為に割り付けられたケタミンで治療された患者は、2 日目までに、プラセボに無作為に割り付けられた患者よりも、MADRS によって測定されるように、有意に抑うつ症状が強くなる. ケタミンの抗うつ効果が AMPAR を介して媒介されることを裏付けるデータを取得するために、sEEG、TMS、および MEG を使用して代理可塑性測定値を取得します。 さらに、バイオマーカー用の血液サンプルも取得されます。