Ketamiinin masennuslääkevaikutusten taustalla oleva toimintamekanismi: AMPA-läpäisyteoria potilailla, joilla on hoitoresistentti vakava masennus
Ketamiinin masennuslääkevaikutusten taustalla oleva toimintamekanismi: AMPA:n läpäisyteorian tutkimus potilailla, joilla on hoitoresistentti vakava masennus
Tausta:
Useimpien mielialahäiriöitä hoitavien lääkkeiden vaikutus kestää kauan. Ketamiini vaikuttaa muutamassa tunnissa. Annos voi kestää viikon tai kauemmin. Tietyt aivojen reseptorit voivat auttaa ketamiinin toimintaan. Lääke, joka salpaa näitä reseptoreita, saattaa vaikuttaa sen toimintaan.
Tavoite:
Sen selvittämiseksi, liittyykö ketamiinin masennuslääkevaste AMPA-reseptoreihin.
Kelpoisuus:
18-70-vuotiaat aikuiset, joilla on vakava masennushäiriö ilman psykoottisia piirteitä
Design:
Osallistujat seulotaan protokollan 01-M-0254 mukaisesti. Heille tehdään verikokeita ja fyysinen koe.
Osallistujat yöpyvät NIH Clinical Centerissä 5 viikkoa.
Vaihe 1 kestää 4 viikkoa. Osallistujat vähentävät psykiatrista lääketiedettä kahden viikon ajan. Sitten he tekevät seuraavat testit:
- Verenotto
- Psykologiset testit
- MRI: Osallistujat makaavat koneessa, joka ottaa kuvia heidän aivoistaan.
- MEG: Osallistujat makaavat ja tekevät tehtäviä. Päähän laskettu kartio tallentaa aivotoiminnan.
- Valinnaiset unitestit: Päänahassa ja kehossa olevat elektrodit ja vartaloa ympäröivät vyöt tarkkailevat osallistujia heidän nukkuessaan.
- Valinnainen TMS: Osallistujat tekevät tehtäviä pitäen lankakelaa päänahassa. Kelan läpi kulkee sähkövirta, joka vaikuttaa aivojen toimintaan.
Vaiheessa 2 päivänä 0 osallistujat ottavat tutkimuslääkkeen tai lumelääkkeen suun kautta. Kun he saavat MEG:tä, he saavat ketamiinia toisen käden laskimoon, kun taas verta otetaan toisen käden laskimoon. Päivänä 1 osallistujat ottavat taas tutkimuslääkkeen tai lumelääkkeen suun kautta. Päivinä 3-7 he toistavat monia vaiheen 1 testejä. Päivät 8 ja 9 ovat valinnaisia ja sisältävät avoimen ketamiinihoidon ja monet vaiheen 1 testeistä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tavoite
Ryhmämme ja muiden tekemä työ on osoittanut, että yksi suonensisäinen annos glutamatergisen modulaattorin ketamiinia tuottaa johdonmukaisesti nopean (kahden tunnin sisällä), voimakkaan ja suhteellisen pitkäaikaisen (noin yhdestä kahteen viikkoa) masennuslääkevaikutuksen potilailla, joilla on hoitoresistentti vakava masennushäiriö. (MDD) ja kaksisuuntainen mielialahäiriö. Vaikka ketamiini on N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorin (NMDAR) antagonisti, käyttäytymis-, solu- ja molekyyliketamiinitutkimuksista saadut konvergenssitutkimukset tukevat teoriaa, jonka mukaan tehostettu -amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo happo (AMPA) -reseptoriaktiivisuus - ja samaan aikaan lisääntynyt synaptinen plastisuus - on kriittinen sen masennuslääkevaikutusmekanismille ja voi olla avain kehitettäessä analogisia nopeasti vaikuttavia masennuslääkkeitä. Erityisesti sekä eläimillä että ihmisillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että akuutti, anesteettinen ketamiini-infuusio liittyy voimakkaaseen gammavoiman lisääntymiseen. Useat synaptiset mekanismit vaikuttavat gammavärähtelyjen säätelyyn, mukaan lukien AMPA-reseptorin (AMPAR) välittämä depolarisaatio ja gammaaminovoihapon (GABA) reseptorivälitteinen esto. Ketamiini voi vaikuttaa molempiin näihin järjestelmiin sekä vaimentamalla GABAergisiä estäviä synapseja että lisäämällä glutamaatin vapautumista, mikä aktivoi AMPAR:ia.
Tämä kliininen translaatiomekanistinen protokolla, rinnakkain prekliinisen tutkimuksen (Bench-to-Bedside Award, NIH) kanssa, on suunniteltu aloittamaan ketamiinin masennuslääkevaikutusmekanismin neurobiologisten perusteiden purkaminen ja kehittämään lajien välinen biomarkkeri kohdesidonnalle. (eli gammateho). Tutkimuksessa testataan AMPAR-läpäisykyvyn merkitystä yrittämällä estää ketamiinin käyttäytymiseen (eli masennuslääkeen), sähköfysiologiset ja biokemialliset vaikutukset AMPAR-antagonistilla. Osoitimme ensin eläinmalleissa, että AMPAR-antagonistin (NBQX) antaminen voi estää ketamiinin masennuslääkettä muistuttavat ominaisuudet, mikä viittaa siihen, että AMPAR-hermotransmissio osallistui näihin vaikutuksiin. Tämä havainto on nyt toistettu useissa laboratorioissa. Tässä tutkimuksessa ehdotamme sen arvioimista, estääkö tai vähentääkö esihoito perampaneelilla, AMPAR-antagonistilla ketamiinin akuutteja masennuslääkkeitä potilailla, joilla on hoitoresistentti masennus (TRD). Lisäksi tutkimme, onko AMPAR-aktiivisuus tärkeä ketamiinin jatkuville masennuslääkkeille, tutkimalla, estääkö tai vähentääkö perampaneelihoito ketamiinin jatkuvaa masennuslääkettä.
Tutkimusväestö
Tähän tutkimukseen otetaan mukaan 70 potilasta, jotka ovat iältään 18–70 vuotta ja joilla on MDD-diagnoosi (ilman psykoottisia piirteitä).
Opintojen suunnittelu
Tämä on kaksivaiheinen patofysiologinen tutkimus, joka yrittää ymmärtää ketamiinin masennuslääkkeiden vaikutusmekanismia. Vaihe I sisältää lääkityksen vähentämisen, lääkevapaan ajanjakson ja perustestauksen (esim. kliiniset arviointiasteikot, sEEG, TMS, MEG). Vaiheessa II osallistujat saavat avoimen ketamiini-infuusion satunnaistetulla kaksoissokkoutetulla lisätoimenpiteellä (perampaneeli vs. lumelääke). Kaksi tai kolme tuntia ennen ketamiinin (0,5 mg/kg) saamista koehenkilöt satunnaistetaan yhteen kolmesta haarasta. Ryhmän 1 koehenkilöt saavat perampaneelia (8 mg p.o.), kun taas haaraan 2 tai 3 satunnaistetut saavat vastaavaa lumelääkettä. Päivänä 1 annetaan toinen sokkoutettu oraalinen lääkitys sen jälkeen, kun kliiniset arviointiasteikot on saatu. Koehenkilöt, jotka on satunnaistettu käsiin 1 ja 3, saavat vastaavaa lumelääkettä, kun taas ryhmään 2 satunnaistetut koehenkilöt saavat perampaneelia. sEEG, TMS ja MEG saadaan vielä kaksi kertaa vaiheen II aikana. Vaiheen II suorittaneille tarjotaan myös yksi avoin ketamiinihoito, jonka aikana heillä arvioidaan mielialaoireita ja mahdollisia sivuvaikutuksia.
Tulostoimenpiteet
Ensisijainen tulosmittari on Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Hypoteesi 1: Päivään 1 mennessä ketamiinilla hoidetuilla potilailla, jotka on satunnaistettu saamaan esihoitoa kerta-annoksella AMPAR-antagonistia perampaneelia, on huomattavasti enemmän masennusoireita kuin niillä, jotka on satunnaistettu saamaan lumelääkettä MADRS:n mukaan. Hypoteesi 2: Päivään 2 mennessä ketamiinilla hoidetuilla potilailla, jotka satunnaistettiin perampaneeliin päivänä 1, on huomattavasti enemmän masennusoireita kuin niillä, jotka satunnaistettiin lumelääkkeeseen MADRS:n mukaan. Jotta saadaan tietoja, jotka vahvistavat, että ketamiinin masennuslääkevaikutukset välittyvät AMPAR:ien kautta, korvikeplastisuusmittaukset saadaan käyttämällä sEEG:tä, TMS:ää ja MEG:tä. Lisäksi otetaan myös verinäytteitä biomarkkereita varten.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Yamila Carmona
- Puhelinnumero: (301) 256-8971
- Sähköposti: moodresearch@mail.nih.gov
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Carlos A Zarate, M.D.
- Puhelinnumero: (877) 646-3644
- Sähköposti: zaratec@mail.nih.gov
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- Rekrytointi
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Puhelinnumero: TTY8664111010 800-411-1222
- Sähköposti: prpl@cc.nih.gov
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Vaiheet I-II
- 18-70 vuoden iässä.
- Jokaisella tutkittavalla on oltava riittävä ymmärryksen taso hyväksyäkseen kaikki vaaditut testit ja tutkimukset ja allekirjoittaakseen tietoisen suostumusasiakirjan.
- Kaikille koehenkilöille on täytynyt tehdä seulontaarviointi protokollan 01-M-0254 "Mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöpotilaiden ja terveiden vapaaehtoisten arviointi" mukaisesti.
- Tutkittavien on täytettävä DSM-IV- tai -5-kriteerit vakavalle masennukselle (major masennushäiriö) ilman psykoottisia piirteitä kliinisen arvioinnin perusteella ja strukturoidun diagnostisen haastattelun (SCID-P) perusteella.
- Tutkittavien MADRS-pisteiden on oltava vähintään 22 ja YMRS-pisteet
- Vasteen puute kahdessa riittävässä masennuslääketutkimuksessa, joista [ainakin] yksi on nykyisessä vakavassa masennusjaksossa, toiminnallisesti määritelty käyttämällä masennuslääkehoitohistorialomaketta (ATHF); epäonnistunut riittävä ECT-koe [tai TMS] laskettaisiin riittäväksi masennuslääketutkimukseksi.
- Nykyinen vakava masennusjakso, joka kestää vähintään neljä viikkoa
- Suostu sairaalahoitoon
Avoin Ketamiinihoito
- Osallistujien on täytettävä kaikki osallistumiskriteerit ja suoritettu tutkimusvaihe II osallistujana ryhmään 1 (aktiivinen kriisi)
- Henkilöiden, jotka voivat tulla raskaaksi, on oltava halukkaita pysymään seksuaalisesti pidättyvänä tai käyttämään vähintään yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää osallistuessaan vaiheeseen III.
POISTAMISKRITEERIT:
Vaiheet I-II
- Nykyiset psykoottiset piirteet tai skitsofrenian tai minkä tahansa muun DSM-IV:ssä tai DSM-5:ssä määritellyn psykoottisen häiriön diagnoosi.
- Potilaat, joilla on ollut päihteiden väärinkäyttö- tai riippuvuusdiagnoosi (DSM-IV) tai päihdehäiriö (DSM-5-vastaava) (paitsi kofeiini- tai nikotiiniriippuvuus) kolmen edeltävän kuukauden aikana. Lisäksi koehenkilöt, jotka tällä hetkellä käyttävät huumeita (paitsi kofeiinia tai nikotiinia), eivät saa olla käyttäneet laittomia aineita tai tunnettuja huumeita seulontaa edeltäneiden 2 viikon aikana ja heillä on oltava negatiivinen alkoholi- ja huumevirtsatesti (paitsi määrätyt bentsodiatsepiinit tai stimulantit) seulonnassa.
- Vakavat, epästabiilit sairaudet, mukaan lukien maksan, munuaisten, gastroenterologiset, hengityselinten, sydän- ja verisuonisairaudet (mukaan lukien iskeeminen sydänsairaus, sepelvaltimotauti, ateroskleroottinen iskeeminen aivohalvaus ja eteisvärinä), endokrinologiset, neurologiset, immunologiset tai hematologiset sairaudet.
- Raskaana olevat tai imettävät henkilöt tai henkilöt, jotka voivat fyysisesti tulla raskaaksi. Osallistujien, jotka ovat fyysisesti kykeneviä tulemaan raskaaksi tai aiheuttamaan raskauden, on käytettävä vähintään yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää tai pysyttävä täysin pidättäytyneistä seksuaalisesta kanssakäymisestä koko tutkimukseen osallistumisen ajan (tai viimeisiin kliinisiin laboratorioihin ja arviointeihin asti). Osallistujilla, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee olla negatiivinen virtsaraskaustesti enintään 24 tuntia ennen tutkimuslääkkeiden saamista ja kuvantamistoimenpiteitä.
- Koehenkilöt, joilla on yksi tai useampi kohtaus ilman selkeää ja ratkaistua etiologiaa tai nykyinen lääkkeen käyttö, jonka tiedetään alentavan kohtauskynnystä. Aiempi kohtaus (iästä tai etiologiasta riippumatta), epilepsia omalla tai ensimmäisen asteen sukulaisilla, aivohalvaus, aivoleikkaus, päävamma tai tunnettu rakenteellinen aivovaurio jätetään TMS-toimenpiteiden ulkopuolelle.
- Mikä tahansa lääketieteellinen sairaus, joka todennäköisesti muuttaa aivojen morfologiaa ja/tai fysiologiaa (esim. verenpainetauti, diabetes), vaikka sitä hallittaisiin lääkkeillä.
- Kliinisesti merkittävät epänormaalit laboratoriokokeet.
- (Kuvantaminen) Kohteet, joilla on kliinisesti arvioitu ja diagnosoitu kuulon heikkeneminen ja jotka voivat pahentua kuvantamistoimenpiteisiin osallistumisen vuoksi
- Positiivinen HIV-testi
- Paino > 119 kg
- Hoito millä tahansa samanaikaisella psykiatrisella lääkkeellä ennen vaiheeseen II siirtymistä. [Lääkitys on pienennettävä vaiheen I aikana.]
- Hoito millä tahansa ei-psykiatrisella lääkkeellä/lääkkeillä.
- Opioidilääkkeiden käyttö viimeisen 3 kuukauden aikana
- Hoito reversiibelillä monoamiinioksidaasin estäjällä (MAOI) ennen vaiheeseen II siirtymistä. [Lääkitys on pienennettävä vaiheen I aikana.]
- Hoito fluoksetiinilla tai aripipratsolilla seulonnan aikana.
- Ei halua lopettaa jäsenneltyä, yksilöllistä psykoterapiaa. (Tällaista hoitoa, mukaan lukien CBT, ei sallita tutkimuksen vaiheiden I ja II aikana.)
- Metallisten (ferromagneettisten) implanttien (esim. sydämentahdistin, aneurysmaklipsi) läsnäolo.
- Osallistujat, jotka tuntevat olonsa epämukavaksi pienissä suljetuissa tiloissa (heillä on klaustrofobia).
- Eivät pysty makaamaan mukavasti selällään enintään 90 minuuttia ja tuntevat olonsa epämukavaksi MRI- ja MEG-laitteissa.
- Koehenkilöt, jotka tutkijan arvion mukaan aiheuttavat tällä hetkellä vakavan itsemurha- tai murhariskin.
- Kohteet, joilla on aiemmin ollut aggressiivista käyttäytymistä muita kohtaan
- NIMH:n nykyinen työntekijä/henkilöstö tai heidän lähi perheenjäsenensä
Avoin Ketamiinihoito
- Ketamiinin sietämätön tai vakava haittavaikutus vaiheen II aikana
- Osallistujat, joilla on positiivinen virtsa laittomalle aineelle enintään 24 tuntia ennen ketamiinihoitoa.
- Raskaana olevat tai imettävät henkilöt tai ne, jotka suunnittelevat raskautta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: 1
Käsivarren 1 henkilöt saavat kaksoissokkoutetun perampaneelin ja avoimen ketamiinin ensimmäisenä päivänä ja sitten kaksoissokkoutetun perampaneelin toisena päivänä.
|
Perampaneeli
MagPro 100 TMS -hoitojärjestelmä
Ketamiini
|
|
Kokeellinen: 2
Ryhmän 2 henkilöt saavat kaksoissokkoutettua lumelääkettä ja avointa ketamiinia ensimmäisenä päivänä ja sitten kaksoissokkoutettua perampaneelia toisena päivänä.
|
Perampaneeli
Plasebo
MagPro 100 TMS -hoitojärjestelmä
Ketamiini
|
|
Kokeellinen: 3
Ryhmän 3 henkilöt saavat kaksoissokkoutettua lumelääkettä ja avointa ketamiinia ensimmäisenä päivänä ja sitten kaksoissokkoutettua lumelääkettä toisena päivänä.
|
Perampaneeli
MagPro 100 TMS -hoitojärjestelmä
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Akuutin masennuslääkkeen tehokkuus: Muutos lähtötasosta Montgomery Asbergin masennuksen arviointiasteikon (MADRS) pistemäärän jälkeen ketamiini-infuusion jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 1
|
Masennuksen kliininen luokitusasteikko
|
Perustaso, päivä 1
|
|
Jatkuva masennuslääketehokkuus: Muutos MADRS-pisteiden lähtötasosta ketamiinihoidon jälkeen perampaneelilla verrattuna lumelääkkeeseen.
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 1, päivä 2, päivä 7
|
Masennuksen kliininen luokitusasteikko
|
Perustaso, päivä 1, päivä 2, päivä 7
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Akuutti masennuslääketeho: Muutos hitaan aallon aktiivisuudessa / kaltevuus ketamiini-infuusion jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso (yö), päivä 1 (yö)
|
Polysomnografia (PSG)/elektroenkefalografia (EEG) -tiedot
|
Perustaso (yö), päivä 1 (yö)
|
|
Akuutti masennuslääketeho: Muutos synaptisessa plastisuudessa ketamiini-infuusion jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 1
|
Transkraniaalisen magneettistimulaation (TMS) tiedot
|
Perustaso, päivä 1
|
|
Jatkuva masennuslääketeho: Gamma-voiman muutos lähtötilanteesta ketamiinihoidon jälkeen perampaneelilla verrattuna lumelääkkeeseen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 1
|
Magnetoenkefalografia (MEG) -tiedot
|
Perustaso, päivä 1
|
|
Jatkuva masennuslääketeho: Muutos hitaan aallon aktiivisuudessa / kaltevuus lähtötasosta ketamiinihoidon jälkeen perampaneelilla verrattuna lumelääkkeeseen
Aikaikkuna: Perustaso (yö), päivä 1 (yö)
|
PSG/EEG-tiedot
|
Perustaso (yö), päivä 1 (yö)
|
|
Jatkuva masennuslääketeho: Muutos synaptisessa plastisuudessa lähtötasosta ketamiinihoidon jälkeen perampaneelilla verrattuna lumelääkkeeseen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 1
|
TMS-tiedot
|
Perustaso, päivä 1
|
|
Akuutti masennuslääketeho: Gammavoiman muutos perustasosta ketamiini-infuusion jälkeen
Aikaikkuna: Perustaso, päivä 1
|
Magnetoenkefalografia (MEG) -tiedot
|
Perustaso, päivä 1
|
|
Akuutti masennuslääketeho: Ketamiinin antamiseen liittyvien perifeeristen toimenpiteiden muutos
Aikaikkuna: Lähtötilanne, päivä 1, päivä 2, päivä 7
|
Plasman/seerumin biomarkkerit
|
Lähtötilanne, päivä 1, päivä 2, päivä 7
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Carlos A Zarate, M.D., National Institute of Mental Health (NIMH)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 190107
- 19-M-0107
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- MAHLA
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Käsivarren 1 ja 2 interventiot
-
AmgenValmisToistuva ja/tai metastaattinen pään ja kaulan syöpä
-
NYU Langone HealthValmis
-
Boston UniversityNational Institute on Aging (NIA)PeruutettuAlzheimerin tauti | Lievä kognitiivinen heikentyminen | Dementia, lievä
-
Alaunos TherapeuticsLopetettuDiffuusi sisäinen Pontine Gliooma | Lasten aivokasvainYhdysvallat
-
GE HealthcareQuintiles, Inc.; Covance; ABX CRO; Examination Management Services Inc.; Averion...LopetettuDiabetes mellitus | Munuaisten vajaatoimintaYhdysvallat, Yhdistynyt kuningaskunta
-
Baylor College of MedicinePeruutettuErektiohäiriö | SydänsairausYhdysvallat
-
University of Colorado, DenverNational Institute on Drug Abuse (NIDA)ValmisOpioidien käyttöYhdysvallat
-
VA Office of Research and DevelopmentValmisAlkoholiriippuvuus | Kaksoisdiagnoosi | HuumausaineriippuvuusYhdysvallat
-
Hospital de Clinicas CaracasTel Aviv UniversityTuntematonTyypin 2 diabetesIsrael, Venezuela
-
Children's Hospital of PhiladelphiaNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK); Boston Children's Hospital ja muut yhteistyökumppanitValmisSpina Bifida | MunuaissiirtoYhdysvallat