Mechanizm działania leżący u podstaw działania przeciwdepresyjnego ketaminy: teoria przepustowości AMPA u pacjentów z dużą depresją oporną na leczenie
Mechanizm działania leżący u podstaw działania przeciwdepresyjnego ketaminy: badanie teorii przepustowości AMPA u pacjentów z dużą depresją oporną na leczenie
Tło:
Większość leków stosowanych w leczeniu zaburzeń nastroju potrzebuje dużo czasu, aby zacząć działać. Ketamina działa w ciągu kilku godzin. Dawka może trwać tydzień lub dłużej. Niektóre receptory w mózgu mogą pomóc w działaniu ketaminy. Lek, który blokuje te receptory, może wpływać na jego działanie.
Cel:
Aby sprawdzić, czy przeciwdepresyjna odpowiedź ketaminy jest powiązana z receptorami AMPA.
Uprawnienia:
Dorośli w wieku 18-70 lat z dużą depresją bez cech psychotycznych
Projekt:
Uczestnicy będą sprawdzani zgodnie z protokołem 01-M-0254. Będą mieć badania krwi i badanie fizykalne.
Uczestnicy będą przebywać w Centrum Klinicznym NIH przez 5 tygodni.
Faza 1 trwa 4 tygodnie. Przez 2 tygodnie uczestnicy będą odstawiać leki psychiatryczne. Następnie będą mieli następujące testy:
- Pobieranie krwi
- Testy psychologiczne
- MRI: Uczestnicy będą leżeć w maszynie, która robi zdjęcia ich mózgu.
- MEG: Uczestnicy kładą się i wykonują zadania. Stożek opuszczony na głowę rejestruje aktywność mózgu.
- Opcjonalne testy snu: Elektrody na skórze głowy i ciele oraz pasy wokół ciała będą monitorować uczestników podczas snu.
- Opcjonalny TMS: Uczestnicy będą wykonywać zadania, trzymając zwój drutu na skórze głowy. Prąd elektryczny przepływa przez cewkę, która wpływa na aktywność mózgu.
W przypadku fazy 2, w dniu 0 uczestnicy przyjmą doustnie badany lek lub placebo. Mając MEG, otrzymają ketaminę w infuzji do żyły w jednym ramieniu, podczas gdy krew zostanie pobrana z żyły w drugim ramieniu. Pierwszego dnia uczestnicy ponownie przyjmą doustnie badany lek lub placebo. W dniach 3-7 powtórzą wiele testów fazy 1. Dni 8 i 9 są opcjonalne i obejmują otwarte leczenie ketaminą oraz wiele testów fazy 1.
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
Cel
Praca naszej grupy i innych wykazała, że pojedyncza dożylna dawka modulatora glutaminergicznego ketaminy konsekwentnie wywołuje szybkie (w ciągu dwóch godzin), silne i stosunkowo trwałe (około jednego do dwóch tygodni) działanie przeciwdepresyjne u pacjentów z opornym na leczenie dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD) i depresja dwubiegunowa. Chociaż ketamina jest antagonistą receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) (NMDAR), zbieżne dowody z badań behawioralnych, komórkowych i molekularnych ketaminy potwierdzają teorię, że wzmocniona -amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowa Aktywność receptora kwasu (AMPA) – z towarzyszącym wzrostem plastyczności synaptycznej – ma kluczowe znaczenie dla mechanizmu działania przeciwdepresyjnego i może być kluczem do opracowania analogicznych szybko działających leków przeciwdepresyjnych. Warto zauważyć, że zarówno badania na zwierzętach, jak i na ludziach wskazują, że ostra, sub-anestetyczna infuzja ketaminy wiąże się z silnym wzrostem mocy gamma. Wiele mechanizmów synaptycznych odgrywa rolę w regulacji oscylacji gamma, w tym depolaryzacja za pośrednictwem receptora AMPA (AMPAR) i hamowanie za pośrednictwem receptora kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Ketamina może wpływać na oba te układy, zarówno poprzez wyciszanie synaps hamujących GABAergiczne, jak i poprzez zwiększanie uwalniania glutaminianu, aktywując w ten sposób AMPAR.
Ten mechanistyczny protokół translacji klinicznej, równolegle z badaniem przedklinicznym (nagroda od ławki do łóżka, NIH), ma na celu rozpoczęcie rozwikłania neurobiologicznych podstaw mechanizmu działania przeciwdepresyjnego ketaminy oraz opracowanie międzygatunkowego biomarkera zaangażowania celu (tj. moc gamma). Badanie przetestuje znaczenie przepustowości AMPAR poprzez próbę zablokowania behawioralnych (tj. antydepresyjnych), elektrofizjologicznych i biochemicznych efektów ketaminy za pomocą antagonisty AMPAR. Po raz pierwszy wykazaliśmy na modelach zwierzęcych, że podawanie antagonisty AMPAR (NBQX) może blokować właściwości przeciwdepresyjne podobne do ketaminy, co sugeruje, że neuroprzekaźnictwo AMPAR było zaangażowane w te efekty. To odkrycie zostało teraz powtórzone przez wiele laboratoriów. W niniejszym badaniu proponujemy ocenić, czy wstępne leczenie perampanelem, antagonistą AMPAR, blokuje lub zmniejsza ostre działanie przeciwdepresyjne ketaminy u pacjentów z depresją oporną na leczenie (TRD). Ponadto zbadamy, czy aktywność AMPAR jest ważna dla ciągłego działania przeciwdepresyjnego ketaminy, badając, czy leczenie perampanelem blokuje lub zmniejsza ciągłe działanie przeciwdepresyjne ketaminy.
Badana populacja
Do badania zostanie zrekrutowanych 70 pacjentów w wieku od 18 do 70 lat, z rozpoznaniem MDD (bez cech psychotycznych).
Projekt badania
Jest to dwufazowe badanie patofizjologiczne, którego celem jest zrozumienie mechanizmu działania przeciwdepresyjnego działania ketaminy. Faza I obejmuje stopniowe zmniejszanie dawki leku, okres bez leku i podstawowe badania (np. skale oceny klinicznej, sEEG, TMS, MEG). W fazie II uczestnicy otrzymają otwartą infuzję ketaminy z randomizowaną, podwójnie ślepą interwencją (perampanel vs. placebo). Dwie do trzech godzin przed otrzymaniem ketaminy (0,5 mg/kg) badani zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech grup. Pacjenci w ramieniu 1 otrzymają perampanel (8 mg doustnie), podczas gdy osoby przydzielone losowo do ramienia 2 lub ramienia 3 otrzymają pasujące placebo. Pierwszego dnia po uzyskaniu skali oceny klinicznej zostanie podany drugi zaślepiony lek doustny. Osoby przydzielone losowo do ramienia 1 i 3 otrzymają pasujące placebo, podczas gdy osoby przydzielone losowo do ramienia 2 otrzymają perampanel. sEEG, TMS i MEG zostaną ponownie uzyskane jeszcze dwukrotnie podczas Fazy II. Uczestnikom, którzy ukończyli fazę II, zostanie również zaoferowana jedna otwarta kuracja ketaminą, podczas której zostaną ocenieni pod kątem objawów nastroju i możliwych skutków ubocznych.
Mierniki rezultatu
Podstawową miarą wyniku jest Skala Oceny Depresji Montgomery-Asberg (MADRS). Hipoteza 1: Do dnia 1 pacjenci leczeni ketaminą, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę doustną perampanelu będącego antagonistą AMPAR, będą mieli znacznie więcej objawów depresyjnych niż ci, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo, co zmierzono za pomocą MADRS. Hipoteza 2: Do dnia 2 pacjenci leczeni ketaminą, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej perampanel w dniu 1, będą mieli znacznie więcej objawów depresyjnych niż ci, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy placebo, co zmierzono za pomocą MADRS. Aby uzyskać dane potwierdzające, że efekty przeciwdepresyjne ketaminy są pośredniczone przez AMPAR, zostaną uzyskane zastępcze pomiary plastyczności przy użyciu sEEG, TMS i MEG. Ponadto zostaną pobrane próbki krwi do oznaczania biomarkerów.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Yamila I Carmona
- Numer telefonu: (301) 256-8971
- E-mail: yamila.carmona@nih.gov
Lokalizacje studiów
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
- Rekrutacyjny
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Kontakt:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Numer telefonu: 800-411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
- KRYTERIA PRZYJĘCIA:
Fazy I-II
- od 18 do 70 lat.
- Każdy pacjent musi mieć poziom zrozumienia wystarczający, aby wyrazić zgodę na wszystkie wymagane testy i badania oraz podpisać dokument świadomej zgody.
- Wszyscy badani musieli przejść ocenę przesiewową zgodnie z protokołem 01-M-0254, „Ocena pacjentów z zaburzeniami nastroju i lękowymi oraz zdrowych ochotników”.
- Badani muszą spełniać kryteria DSM-IV lub -5 dla dużej depresji (poważnego zaburzenia depresyjnego) bez cech psychotycznych, w oparciu o ocenę kliniczną i poinformowane przez ustrukturyzowany wywiad diagnostyczny (SCID-P).
- Badani muszą mieć początkowy wynik w MADRS większy lub równy 22 i wynik YMRS równy
- Brak odpowiedzi na dwa odpowiednie badania leków przeciwdepresyjnych, z [co najmniej] jednym w obecnym epizodzie dużej depresji, zdefiniowanym operacyjnie za pomocą formularza historii leczenia przeciwdepresyjnego (ATHF); nieudana odpowiednia próba EW [lub TMS] liczyłaby się jako odpowiednia próba leku przeciwdepresyjnego.
- Obecny epizod dużej depresji trwający co najmniej cztery tygodnie
- Zgodzić się na hospitalizację
Otwarte leczenie ketaminą
- Uczestnicy muszą spełniać wszystkie kryteria włączenia i ukończyć fazę badania II jako uczestnik grupy 1 (aktywny kryzys)
- Osoby, które mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić chęć zachowania abstynencji seksualnej lub stosowania przynajmniej jednej formy skutecznej antykoncepcji podczas udziału w fazie III.
KRYTERIA WYŁĄCZENIA:
Fazy I-II
- Obecne cechy psychotyczne lub rozpoznanie schizofrenii lub innego zaburzenia psychotycznego zgodnie z DSM-IV lub DSM-5.
- Osoby z rozpoznaniem nadużywania substancji lub uzależnienia (DSM-IV) lub zaburzeniami związanymi z używaniem substancji (odpowiednik DSM-5) (z wyjątkiem uzależnienia od kofeiny lub nikotyny) w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Ponadto osoby, które obecnie używają narkotyków (z wyjątkiem kofeiny lub nikotyny), nie mogą zażywać nielegalnych substancji lub znanych im środków odurzających w ciągu 2 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe i muszą mieć negatywny wynik badania moczu na obecność alkoholu i narkotyków (z wyjątkiem przepisanych benzodiazepin lub stymulanty) podczas badań przesiewowych.
- Poważne, niestabilne choroby, w tym choroby wątroby, nerek, gastroenterologiczne, oddechowe, sercowo-naczyniowe (w tym choroba niedokrwienna serca, choroba wieńcowa, miażdżycowy udar niedokrwienny i migotanie przedsionków), choroby endokrynologiczne, neurologiczne, immunologiczne lub hematologiczne.
- Osoby w ciąży lub karmiące piersią lub osoby fizycznie zdolne do zajścia w ciążę. Uczestnicy, którzy fizycznie są w stanie zajść w ciążę lub spowodować ciążę, muszą stosować co najmniej jedną formę skutecznej antykoncepcji lub zachować całkowitą abstynencję seksualną przez cały okres udziału w badaniu (lub do ostatnich laboratoriów klinicznych i ocen). Uczestniczki, które mogą zajść w ciążę, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu nie później niż 24 godziny przed otrzymaniem badanych leków i poddaniem się procedurom obrazowania.
- Pacjenci z jednym lub większą liczbą napadów padaczkowych bez jasnej i ustalonej etiologii lub aktualnego stosowania leków obniżających próg drgawkowy. Historia napadu (niezależnie od wieku lub etiologii), historia padaczki u siebie lub krewnych pierwszego stopnia, udar, operacja mózgu, uraz głowy lub znane strukturalne uszkodzenie mózgu zostaną wykluczone z procedur TMS.
- Obecność jakiejkolwiek choroby, która może zmienić morfologię i/lub fizjologię mózgu (np. nadciśnienie, cukrzyca), nawet jeśli jest kontrolowana lekami.
- Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych.
- (W przypadku procedur obrazowania) Osoby z ubytkiem słuchu, który został oceniony klinicznie i zdiagnozowany i może ulec pogorszeniu w wyniku udziału w zabiegach obrazowania
- Pozytywny test na HIV
- Waga > 119 kg
- Leczenie wszelkimi towarzyszącymi lekami psychiatrycznymi przed rozpoczęciem fazy II. [Leki muszą być zmniejszane podczas fazy I.]
- Leczenie wszelkimi lekami niepsychiatrycznymi.
- Jakiekolwiek stosowanie leków opioidowych w ciągu ostatnich 3 miesięcy
- Leczenie odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAOI) przed rozpoczęciem fazy II. [Leki muszą być zmniejszane podczas fazy I.]
- Leczenie fluoksetyną lub arypiprazolem w czasie badania przesiewowego.
- Niechęć do zaprzestania poddawania się ustrukturyzowanej, zindywidualizowanej psychoterapii. (Tego rodzaju terapia, w tym CBT, nie będzie dozwolona podczas fazy I i II badania).
- Obecność metalowych (ferromagnetycznych) implantów (np. rozrusznik serca, zacisk tętniaka).
- Uczestnicy, którzy czują się nieswojo w małych, zamkniętych przestrzeniach (mają klaustrofobię).
- Nie są w stanie wygodnie leżeć na plecach do 90 minut i czują się nieswojo w aparatach MRI i MEG.
- Osoby, które w ocenie badacza stwarzają obecnie poważne ryzyko samobójstwa lub zabójstwa.
- Osoby, które mają historię agresywnych zachowań wobec innych
- Obecny pracownik/personel NIMH lub członek jego najbliższej rodziny
Otwarte leczenie ketaminą
- Niedopuszczalna lub poważna reakcja niepożądana na ketaminę podczas Fazy II
- Uczestnicy z dodatnim wynikiem moczu na obecność nielegalnej substancji nie więcej niż 24 godziny przed rozpoczęciem leczenia ketaminą.
- Osoby w ciąży lub karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Podstawowa nauka
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Potroić
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: 1
Osoby w Grupie 1 otrzymają podwójnie zaślepiony perampanel i otwartą ketaminę pierwszego dnia, a następnie podwójnie zaślepiony perampanel drugiego dnia.
|
Perampanel
System terapeutyczny MagPro 100 TMS
Ketamina
|
|
Eksperymentalny: 2
Osoby w ramieniu 2 pierwszego dnia otrzymają podwójnie zaślepione placebo i ketaminę metodą otwartej próby, a drugiego dnia podwójnie zaślepiony perampanel.
|
Perampanel
Placebo
System terapeutyczny MagPro 100 TMS
Ketamina
|
|
Eksperymentalny: 3
Osoby w Ramie 3 otrzymają podwójnie zaślepione placebo i otwartą ketaminę pierwszego dnia, a następnie podwójnie zaślepione placebo drugiego dnia.
|
Perampanel
System terapeutyczny MagPro 100 TMS
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ostra skuteczność leków przeciwdepresyjnych: zmiana w stosunku do wartości wyjściowej skali oceny depresji Montgomery Asberg (MADRS) po wlewie ketaminy
Ramy czasowe: Linia bazowa, dzień 1
|
Kliniczna skala oceny depresji
|
Linia bazowa, dzień 1
|
|
Ciągła skuteczność leku przeciwdepresyjnego: zmiana w stosunku do wyjściowego wyniku MADRS po leczeniu ketaminą z perampanelem w porównaniu z placebo.
Ramy czasowe: Linia bazowa, dzień 1, dzień 2, dzień 7
|
Kliniczna skala oceny depresji
|
Linia bazowa, dzień 1, dzień 2, dzień 7
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ostra skuteczność przeciwdepresyjna: zmiana aktywności/nachylenia fali wolnej po infuzji ketaminy
Ramy czasowe: Linia bazowa (noc), Dzień 1 (noc)
|
Dane z polisomnografii (PSG)/elektroencefalografii (EEG).
|
Linia bazowa (noc), Dzień 1 (noc)
|
|
Ostra skuteczność przeciwdepresyjna: zmiana plastyczności synaptycznej po infuzji ketaminy
Ramy czasowe: Linia bazowa, dzień 1
|
Dane dotyczące przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS).
|
Linia bazowa, dzień 1
|
|
Ciągła skuteczność leków przeciwdepresyjnych: zmiana mocy gamma od wartości początkowej po leczeniu ketaminą z perampanelem w porównaniu z placebo
Ramy czasowe: Linia bazowa, dzień 1
|
Dane magnetoencefalograficzne (MEG).
|
Linia bazowa, dzień 1
|
|
Ciągła skuteczność leku przeciwdepresyjnego: zmiana aktywności/nachylenia fali wolnej od wartości wyjściowej po leczeniu ketaminą z perampanelem w porównaniu z placebo
Ramy czasowe: Linia bazowa (noc), Dzień 1 (noc)
|
Dane PSG/EEG
|
Linia bazowa (noc), Dzień 1 (noc)
|
|
Ciągła skuteczność leków przeciwdepresyjnych: zmiana plastyczności synaptycznej od wartości wyjściowej po leczeniu ketaminą z perampanelem w porównaniu z placebo
Ramy czasowe: Linia bazowa, dzień 1
|
Dane TMS
|
Linia bazowa, dzień 1
|
|
Ostra skuteczność przeciwdepresyjna: zmiana mocy gamma w porównaniu z wartością wyjściową po infuzji ketaminy
Ramy czasowe: Linia bazowa, dzień 1
|
Dane magnetoencefalograficzne (MEG).
|
Linia bazowa, dzień 1
|
|
Ostra skuteczność przeciwdepresyjna: zmiana parametrów obwodowych związana z podawaniem ketaminy
Ramy czasowe: Linia bazowa, dzień 1, dzień 2, dzień 7
|
Biomarkery osocza/surowicy
|
Linia bazowa, dzień 1, dzień 2, dzień 7
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Carlos A Zarate, M.D., National Institute of Mental Health (NIMH)
Publikacje i pomocne linki
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 190107
- 19-M-0107
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Opis planu IPD
Ramy czasowe udostępniania IPD
Kryteria dostępu do udostępniania IPD
Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD
- SOK ROŚLINNY
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .