케타민의 항우울제 효과의 기본 작용 메커니즘: 치료 저항성 주요 우울증 환자의 AMPA 처리량 이론

객관적인

우리 그룹과 다른 사람들의 연구는 glutamatergic modulator ketamine의 단회 정맥 투여가 치료 저항성 주요 우울 장애가 있는 환자에서 일관되게 빠르고(2시간 이내) 강력하고 상대적으로 지속되는(약 1~2주) 항우울제 효과를 생성한다는 것을 입증했습니다. (MDD) 및 양극성 우울증. 케타민은 NMDAR(N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체(NMDAR) 길항제이지만, 행동, 세포 및 분자 케타민 연구에서 수렴된 증거는 강화된 -아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산이라는 이론을 뒷받침합니다. 시냅스 가소성의 동시 증가와 함께 산(AMPA) 수용체 활동은 항우울제 작용의 메커니즘에 중요하며 유사한 속효성 항우울제를 개발하는 데 핵심이 될 수 있습니다. 특히, 동물 및 인간 연구 모두 급성, 준 마취 케타민 주입이 감마 파워의 강력한 증가와 관련이 있음을 나타냅니다. 다중 시냅스 메커니즘은 AMPA 수용체(AMPAR) 매개 탈분극 및 감마 아미노부티르산(GABA) 수용체 매개 억제를 포함하여 감마 진동을 조절하는 역할을 합니다. 케타민은 GABAergic 억제 시냅스를 침묵시키고 글루타메이트 방출을 증가시켜 AMPAR을 활성화함으로써 두 시스템 모두에 영향을 미칠 수 있습니다.

전임상 연구(Bench-to-Bedside Award, NIH)와 병행하는 이 임상 번역 메커니즘 프로토콜은 케타민의 항우울제 작용 메커니즘의 신경생물학적 토대를 풀고 표적 참여의 종간 바이오마커를 개발하기 시작하도록 설계되었습니다. (즉, 감마 파워). 이 연구는 AMPAR 길항제로 케타민의 행동(즉, 항우울제), 전기생리학적 및 생화학적 효과를 차단하려고 시도함으로써 AMPAR 처리량의 중요성을 테스트할 것입니다. 우리는 먼저 동물 모델에서 AMPAR 길항제(NBQX)를 투여하면 케타민의 항우울제와 유사한 특성을 차단할 수 있음을 입증했으며, 이는 AMPAR 신경 전달이 이러한 효과에 관여한다는 것을 시사합니다. 이 발견은 이제 여러 실험실에서 복제되었습니다. 본 연구에서는 치료 저항성 우울증(TRD) 환자에서 AMPAR 길항제인 페람파넬을 사용한 전처리가 케타민의 급성 항우울제 효과를 차단하거나 감소시키는지 여부를 평가할 것을 제안합니다. 또한, perampanel block으로 치료하는 것이 ketamine의 지속적인 항우울 효과를 감소시키는지 여부를 조사하여 AMPAR 활성이 ketamine의 지속적인 항우울 효과에 중요한지 여부를 조사할 것입니다.

연구 인구

18세에서 70세 사이의 70명의 환자가 이 연구를 위해 MDD(정신병적 특징 없음) 진단을 받았습니다.

연구 설계

이것은 케타민의 항우울제 효과의 작용 메커니즘을 이해하려는 2상 병태생리학적 연구입니다. 1상에는 약물 감량, 약물 중단 기간 및 기준 테스트(예: 임상 등급 척도, sEEG, TMS, MEG). 2상에서 참가자는 무작위, 이중 맹검, 추가 중재(페람파넬 대 위약)와 함께 공개 라벨 케타민 주입을 받게 됩니다. 케타민(0.5mg/kg)을 투여하기 2~3시간 전에 피험자는 3개의 팔 중 하나로 무작위 배정됩니다. 1군 피험자는 페람파넬(8mg p.o.)을 투여받는 반면 2군 또는 3군으로 무작위 배정된 피험자는 일치하는 위약을 투여받습니다. 1일차에, 임상 등급 척도를 얻은 후 두 번째 맹검 경구 약물을 투여할 것입니다. 1군과 3군에 무작위 배정된 피험자는 일치하는 위약을 투여받는 반면, 2군에 무작위 배정된 피험자는 페람파넬을 투여받습니다. sEEG, TMS 및 MEG는 Phase II 동안 두 번 더 얻을 것입니다. 2상을 완료한 참가자에게는 공개 라벨 케타민 치료 1회가 제공되며, 그 동안 기분 증상 및 가능한 부작용에 대해 평가됩니다.

결과 측정

주요 결과 측정은 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale(MADRS)입니다. 가설 1: 1일째에 AMPAR 길항제인 페람파넬의 단일 경구 투여로 전처리하도록 무작위 배정된 케타민으로 치료받은 환자는 MADRS에 의해 측정된 바와 같이 위약으로 전처리로 무작위 배정된 환자보다 훨씬 더 우울한 증상을 보일 것입니다. 가설 2: 2일차까지, 1일차에 페람파넬에 무작위 배정된 케타민으로 치료받은 환자는 MADRS에 의해 측정된 바와 같이 위약에 무작위 배정된 환자보다 훨씬 더 우울한 증상을 보일 것입니다. 케타민의 항우울 효과가 AMPAR을 통해 매개된다는 것을 확증하는 데이터를 얻기 위해 sEEG, TMS 및 MEG를 사용하여 대리 가소성 측정을 얻을 것입니다. 또한 바이오마커를 위한 혈액 샘플도 채취됩니다.